Siz de IntronsuzlaştırılaMAYAnlardan mısınız?

Ekmek mayası üzerinde yapılan iki çalışma intronları silinmiş hücrelerin zor koşullarda ayaklarını yorganlarına göre uzatmalarını sağlayan TOR genlerinin düzenleyici görevini yitirdiğini ortaya çıkardı.

Hücreleri çekirdek, koful, kloroplast gibi zar kaplı bölmelerden oluşan bütün canlıların genlerinin büyük çoğunluğunda intron denilen bölgeler bulunur. İntronlar genetik bilgi içermemelerine rağmen ulakRNA’nın bir parçası olarak üretilirler. Fakat üretimle eşzamanlı bir süreçte kesilip atılırlar. Olgunlaşmış bir ulakRNA bazı ilginç durumlar dışında neredeyse hiçbir zaman intron taşımaz. İntron bölgelerinin uzunluğu ve sayısı arttıkça hücrenin bütçesini zorlayan bir çelişki doğar. Örneğin insan çizgili kas hücrelerindeki liflerin birbirine çapa atarcasına tutunmasını sağlayan distrofin proteinlerinin geni, 78 intron bölgesi taşır. Genin kodladığı proteinin anlatımı için gereken ulakRNA’nın yazılımı 16 saati aşan bir sürede gerçekleşir. “Vücut geliştirme”nin zorluğunu bir de bu açıdan görmeli.

Canlı bilimiyle uğraşanlar sonunda kesilip atılan ve kaynak savurganlığı gibi görünen intronların canlı dünyada neden bu kadar yaygın olduğunu uzun süredir tartışıyorlar. Kimilerine göre bu yapılar canlılığın kökenindeki RNA dünyasından arta kalan bir miras. Kendilerine erken introncular adı yakıştırılan bilim insanlarının öne sürdükleri bir varsayıma göre, intronlar çok eskiden beri varlıklarını sürdürmekte fakat evrimsel süreç bu yapıları zamanla ayıklamakta. Buna tam karşıt olarak geç introncuların varsayımı, intronların göreceli yeni yapılar olduğunu ve giderek artarak genomlara yayılmakta olduğunu savunmakta. Her iki varsayımı da destekleyen örnekler bolca var. Tartışma bu nedenle henüz bir sonuca ermiş değil.

İntronlar evrimsel açıdan nasıl bir seçici yarar sağlar? Bu konuda pek çok varsayım öne sürüldü. İntronlar genlerin bilgi içeren bölgelerini tıpkı tren vagonları gibi değişik biçimlerde sıralanmasını sağlayabilirler. Böylece ulakRNA dizilimlerini değiştirerek bir genden birden çok protein üretilebilmesini sağlayabilirler. Örneğin meyve sineği beynindeki sinir uçlarının yönelimini belirleyen ve hücreler arası tutunma sağlayan DSCAM geni 38 bin değişik protein üretebiliyor. DSCAM proteini insanlarda da Down sendromu ile ilişkili. Bundan başka, intronlar DNA zinciri boyunca uzun aralıklı etkileşimleri sağlayarak genlerin etkinliğini düzenleyen bölgeleri birbirine yakınlaştıran köprüler gibi davranıyor olabilir. Benzer biçimde “gen ilmeklemesi” (gene looping) oluşturarak genin başını ve sonunu birbirine yakınlaştırıyor da olabilirler. Gen ilmeği aracılığıyla ulakRNA yazılımı için gerekli 12 ana birimden oluşan RNA polimeraz enzimi bütünlüğünü koruyarak dağılmadan genin başında çakı gibi hazır durumda yeniden yazılıma başlama komutunu bekleyebilir. İntron-yardımlı gen ilmeklemesi hücrede sürekli kullanılan proteinlerin anlatımı için gereken ulakRNA yazılımını kesintisizleştirmesiyle verimi artıran uyumsal bir yarar sağlıyor olabilir.

Ocak 2019’da Nature dergisinde birlikte yayımlanan iki çalışma intronların olası işlevlerine yeni bir boyut kazandırdı. Fransız ve Amerikalı çalışma gruplarının birbirinden bağımsız olarak ekmek mayası üzerinde yürüttükleri deneylerde canlının genlerindeki toplam 285 intron bölgesinin hepsi teker teker düzenli olarak silindi. İntronsuzlaştırılan ekmek mayası üzerindeki gözlemler ilginç sonuçlara vardı. Koşulların “ekmek elden su gölden” olarak nitelendirilebileceği ortamlarda intronların yokluğu hiçbir etki yaratmıyordu. Fakat hücreler çoğaldıkça kalabalıklaşan ve besin kıtlığına doğru yönelen sıkıntılı ortamlarda intronsuz ekmek mayasının çekişmeci gücü belirgin biçimde düşüyordu. İntronların darlık zamanında hücrenin bütçesini kısıtlayıcı bir görevi olduğu açıktı. Araştırmacılar hayvan, mantar ve bitkilerde evrimsel olarak güçlü bir biçimde korunmuş olan adını İngilizce “rapamisinin hedefi” kelimelerinin baş harflerinden alan TOR genine odaklandılar. Rapamisin 1960’larda Büyük Okyanus’taki Paskalya Adası’ndan alınan toprak örneklerinde keşfedilen bir bakterinin ürettiği bir antibiyotik. Rapamisin organ nakli ameliyatları sonrasında bağışıklık düzeneğini bastırarak doku uyuşmazlığını azaltıcı etkisiyle tıpta yaygın biçimde kullanılıyor. Rapamisinin hedefledigi TOR proteininin besin düzeyine bağlı olarak hücrenin kaynak kullanımını dizginleyici işlevi var. İntronların TOR ile nasıl etkileştiğini şu anda tam olarak bilmiyoruz ama gen anlatımının son aşaması olan proteinlerin üretildiği ribozomları işlevsel durumda tutan yapısal proteinlerin üretimini durdurduğu düşünülüyor. Her koşulda kaynak savurganlığı gibi görünen bu yaygın yapıların işlevini anlamamız için ekmek mayası özelinde önemli bir adım atılmış durumda.

Bütün bu gelişmelerin üzerine gözler intronları evrimsel süreç içinde devasa boyutlara ulaşmış canlı gruplarına çevrildi. Kozalaklı ağaçları da içeren açık tohumlu bitkilerin genomları şapka çıkartılacak denli büyük ve genlerinin içerdikleri intronlar da o oranda uzun. O kadar uzun ki, diğer bitki grupları ile karşılaştırıldığında aradaki fark 100 m koşucusu ile maraton koşucusu kadar çarpıcı. Kuzey Amerika’nın batı kıyısı boyunca varlık gösteren şeker çamının (Pinus lambertiana) genom dizisi yayımlandığında “genom şişmanlığı” deyimi gerçek karşılığını buldu. Şeker çamı genomu insan genomundan 10 kat daha büyük ve bugüne dek dizilendirme girişiminde bulunulan en devasa bitki genomu niteliğinde. Acaba açık tohumlu ağaçların intronlari da çetin koşullar altında hayatta kalma başarısını artıran bir işlev içeriyor mu? Gen anlatımı temelli araştırmalar bu meraklı konuya ışık tutabilir.