Kanser Tedavisinde Farklı Bir Yaklaşım: İmmünoterapi

Kanser, yaşamımızın acı bir gerçeği. Hâlâ insanlığın en büyük sağlık sorunlarından biri ve dünya çapında önde gelen ölüm nedenleri arasında olmaya devam ediyor. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) verilerine göre 2020 yılında her altı ölümden birinin nedeni kanserdi.

Modern kanserojenler ve endüstriyel kirleticiler nedeniyle son yıllarda kanser görülme sıklığı önemli ölçüde arttı. Ancak kanser, endüstri öncesi dünyada da düşünüldüğü kadar ender değildi. Hatta 2021 yılına ait bir araştırmayla Ortaçağ Britanyası sakinlerinde kanser görülme sıklığının günümüzdekinin yaklaşık %25’i kadar olduğu ortaya koyuldu. İnsanlar o dönemde de çeşitli kanserojenlere maruz kalıyorlardı. Örneğin Güneş’in zararlı ışınımlarına ve kirletici maddelere –gerçi bu kirleticiler daha çok evler ve diğer kapalı ortamlar için söz konusuydu. Üstelik virüslere ve diğer hastalık yapıcılara karşı daha savunmasızdılar. Ve elbette, gelişmiş teşhis ve tedavi yöntemlerinden yoksundular.

Fakat tütünün ve endüstriyel kirleticilerin ortaya çıkışı büyük fark yarattı. Nüfusun ve ortalama ömür uzunluğunun artışı da bu farkta etkili oldu. Günümüz risk faktörleri arasında sağlıksız beslenme alışkanlıkları ve fiziksel hareketsizlik de var. Fakat hava kirliliği ve sigara kullanımı hâlâ en önemli risk faktörleri -gelişmekte olan ülkelerde solunum yolu kanserlerinde %81-100 oranında artışa yol açıyorlar.

Bildiğimiz üzere kanser, aslında geniş bir hastalık grubu için kullanılan genel bir terim. Vücudun herhangi bir yerinde, olağandışı hücrelerin hızlı ve görünüşte kontrolsüz şekilde çoğalmasıyla karakterize olan kanserin şu an insanlarda görülen 100’den fazla farklı tipi biliniyor. Kanserin tanımlayıcı özelliklerinden biri de diğer dokulara yayılabilme (metastaz) yeteneği –ki kanserden ölümlerin birincil nedeni genellikle bu.

Kanserin teşhis anında ne kadar ilerlediğine ve yayıldığına bağlı olarak, çeşitli yöntemlerle mücadeleye gidilebiliyor. En yaygın tedaviler cerrahi, kemoterapi ve radyoterapi. Eğer kanser belirli bir dokuyla sınırlı ve burada izole haldeyse, ilk tercih cerrahi. Fakat bazı kanser tipleri için cerrahi uygun ya da etkili değil. Kemoterapide, hızlı bölünen hücreleri öldürmek üzere tasarlanmış kimyasallar kullanılıyor. Ancak bu kimyasalların vücuttaki diğer dokular üzerinde gösterebilecekleri toksik etki ciddi bir endişe kaynağı. Biraz daha “hedefe yönelik” olan radyoterapide, kanserli hücrelerin DNA’sına zarar vermek için iyonlaştırıcı radyasyon kullanıyor. Burada da, hedeflenen tümörün yakınında ya da çevresindeki sağlıklı dokuların zarar görmesi olasılığı söz konusu.

Bazı kanserler, kemik iliği ya da kök hücre nakliyle tedavi edilebiliyor. Bazılarıysa kanser hücrelerine özgü molekülleri hedef alan ilaçların kullanıldığı “hedefe yönelik” tedaviler için uygun. Ve artık, bir seçenek daha var: immünoterapi. Bu yöntem, hepsinden farklı olarak, kanserle mücadele etmek için vücudun kendi savunma mekanizmasını kullanıyor. Özetle, bağışıklık sistemini uyarıyor ve kanserli hücreleri bulup yok etmeye teşvik ediyor. Nispeten yeni bir yöntem olsa da, başarı öyküsü listesi hızla büyüyor.

Şu anda immünoterapi birçok kanser tipi için kullanılabiliyor ve gittikçe yaygınlaşıyor. Geleneksel tedavi yöntemleriyle birleştirildiğindeyse etkinliği %20-30 oranında artabiliyor. Elbette yan etkisi yok değil. Tedavi sırasında vücut fazla güçlü bir bağışıklık yanıtı oluşturursa, yan etkiler görülebiliyor. Ancak, hastalar ve tıp uzmanları arasındaki yakın iletişim sayesinde, bu yan etkilerin üstesinden başarıyla gelmek mümkün. Bu riske rağmen immünoterapi, kanser tedavisinde devrim yarattı ve özellikle kanserin ilerlemiş olduğu vakaların ne şekilde ele alınması gerektiğine dair görüşümüzü kökten değiştirdi.

Bağışıklık sisteminin dizginlerini serbest bırakmak

Bilim insanları 19. yüzyılın sonlarına doğru, tümör hücrelerine saldırmak için alternatif (ve muhtemelen daha güvenli) bir strateji olarak, bağışıklık sistemini etkinleştirme fikrine yoğunlaşmaya başladılar. Konunun giderek daha fazla dikkat çekmesiyle, kolları sıvayıp araştırmalara dahil olan araştırmacı sayısı da gün geçtikçe arttı. James P. Allison ve Tasuku Honjo, birbirlerinden bağımsız olarak, 1990’larda bağışıklık sistemi üzerinde “fren” görevi gören bazı proteinlerle çalıştılar. Yola çıkış noktaları, bu frenleri nasıl devre dışı bırakabilecekleriydi. Bunu yapabilirlerse, bağışıklık sistemi de tümörleri bulup yok etmek üzere serbest kalacaktı. İkisi de farklı stratejiler üzerinde çalıştılar ve olağanüstü sonuçlar elde ettiler. Bu da onlara 2018 yılında Fizyoloji ve Tıp alanında Nobel Ödülü’nü getirdi. Böylece, kanser tedavisi için yeni bir yöntem de ortaya çıkmış oldu.

Bağışıklık sisteminde neden frenler var?

Bağışıklık sistemimiz temel olarak “vücuda ait olan” ve “vücuda ait olmayan” şeyleri ayırt etme yeteneğine sahiptir. Vücutta sürekli devriye gezerek, davetsiz misafirleri veya işgalcileri arayan muhafızlar gibi… Bir davetsiz misafir tespit edildiğinde; beyaz kan hücresi ailesinin belirli üyeleri (özellikle de T-hücreleri) bu hücre veya yapılara bağlanarak, bağışıklık sistemini savunmaya çağırır.

Bazı proteinler T-hücresi hızlandırıcıları gibi davranırlar ve işin içine girdiklerinde, vücut tam teşekküllü bir bağışıklık yanıtı verir. Bazı durumlarda bu yanıt fazla güçlü olabilir; vücudun kaynakları tükenmeye ve hatta vücut kendi sağlıklı hücrelerine saldırmaya başlayabilir. Bunu önlemek için ikinci bir mekanizma bulunur: bağışıklık aktivasyon inhibitörleri, yani bizim “frenler”. Bu hızlandırıcılar ve frenleyiciler arasında karmaşık ve hassas bir denge bulunur. Bu sayede, hem bağışıklık sisteminin istilacılarla etkin şekilde mücadele etmesi sağlanır hem de gereğinden daha güçlü bir bağışıklık yanıtı verilmesi ve bu nedenle vücudun daha fazla zarar görmesi engellenir.

İmmünoterapi nasıl çalışır?

Kanser hücrelerinin dış yüzeylerinde “tümör antijenleri” adı verilen özgül moleküller bulunur. Bağışıklık sisteminin antikorları, bu anormal yapılı antijenleri algılayarak onlara bağlanabilirler. Fakat kanserli hücreler, çeşitli stratejilerle çoğu kez bağışıklık sisteminden ustaca gizlenmeyi başarabilirler. İmmünoterapi, vücudun onları bulmasına yardım eder. Farklı immünoterapi tipleri de bu işi farklı şekillerde yapar.

En yaygın immünoterapi tipi, “bağışıklık kontrol noktası” tedavisidir. Vücudun bağışıklık yanıtı oluşturmasında kontrol noktaları gibi davranan frenler hedeflenir ve vücudun kansere daha güçlü yanıt verebilmesi sağlanır. Araştırmacılar şu anda başka kontrol noktası proteinleri de bulmaya çalışıyorlar; çünkü birden fazla ajan birlikte kullanıldığında (tıpkı kemoterapide olduğu gibi) bu tedavinin çok daha iyi çalıştığı gösterilmiş durumda.

Bir diğer yaygın yöntemde de yapısı biraz değiştirilmiş antikorlar olan “monoklonal antikorlar” kullanılır. Bunlar, tümör antijenlerini bulup onlara bağlanmakla kalmaz, aynı zamanda onları işaretlerler -yani bir anlamda, bağışıklık sistemi için kırmızı bayrak dikerler. Bu da, vücudun kendi savunma oyuncularının bu hücreleri bulup yok etmesine yardımcı olur.

Henüz deneysel aşamada olan bir immünoterapi tipi ise “aktif immünoterapi” olarak da bilinen, T-hücresi transferidir. Bunun için tümörün çevresindeki bağışıklık hücreleri toplanır, aralarından en aktif olanlar laboratuvarda seçilip çoğaltılır, yeniden eğitilir ve vücuda geri verilir. Amaç, bağışıklık sisteminin neferleri olan T-hücrelerinin doğal mücadele yeteneğini artırmaktır.

Bir diğer tipte immünomodülatör olarak adlandırılan moleküller (interlökinler, sitokinler, kemokinler, interferonlar, immünomodülatör imid ilaçları -IMiD’ler- gibi) kullanılır. Burada da amaç yine vücudun bağışıklık yanıtını zenginleştirmektir. Doğal, sentetik ya da rekombinant yapıda olabilen bu moleküllerin bazıları bağışıklık sisteminin belirli kısımlarını etkiler, bazıları da daha genel bir etkiye sahiptir. Bu noktada hemen belirtelim; BCG aşısının ve COVID aşılarının çalışma prensibi de immünomodülatörlere dayanır. Bu nedenle, BCG aşısından mesane kanseri tedavisinde de faydalanılır.

İmmünoterapi başka amaçlarla da kullanılıyor mu?

Evet. Kanser tedavisinde bağışıklık yanıtını güçlendirmek için kullanılmasının yanında, bağışıklık yanıtını bastırmak üzere tasarlanmış tipleri de var. Otoimmün hastalıklarda vücudun kendi hücrelerine ve organlarına saldırmasını engellemek ya da organ nakillerinde vücudun yabancı dokuyu kabul etmesine yardımcı olmak için bu immünoterapiler kullanılabiliyor. Üstelik vücudun bir bağışıklık toleransı oluşturmasına yardımcı olarak, ek avantaj sağlıyorlar. Böylece hastalar, ömür boyu bağışıklık sistemi baskılayıcı ilaçlara bağımlı kalmaktan kurtuluyor. Ve tabii ki, bu ilaçların yan etkilerine yönelik risklerin de önüne geçiliyor. Alerji tedavisinde, alerjenlere duyarlılığı azaltmak için de immünoterapi kullanılabiliyor.

İzmir Medicana Hastanesi’nden Doç. Dr. Gülcan Bulut, genç bir Tıbbi Onkoloji uzmanı ve altı yıldır immünoterapi uygulamalarıyla çalışıyor. Uygulamaların ülkemizde yaygınlaşmayı başlaması da tam olarak bu zamana denk geliyor. İmmünoterapi hakkındaki sorularımızı bizler için yanıtladı.

Türkiye’de immünoterapi çalışmaları ve uygulamalarının mevcut durumu nedir?

Bundan 5-6 yıl öncesine kadar immünoterapiye sadece Faz-3 çalışmalarıyla ulaşabiliyorduk. Şimdiyse artık rutin kliniklerimizde uygular hale geldik. Yurt dışına bağımlı değiliz. İlaçlara Türkiye’deki eczanelerden reçete ile ulaşılabiliyor. Bir kemoterapi ünitesi ve onkoloji hekimi bulunan her yerde, hastalar immünoterapi alabiliyorlar. Uzman sayımız da gittikçe artıyor. Hastalığın, Sağlık Bakanlığı’ndan endikasyon almış (yani o hastalık için şu immünoterapi yöntemi izlenebilir onayı verilmiş) olması yeterli. Ancak ilacın geri ödemesinin yapılıp yapılmayacağı, sağlık sigortasına bağlı.

Klinik araştırmalara gelince, yaklaşık 10-20 merkezde immünoterapi ilaç denemeleri devam ediyor ve hâlâ birçok kanser tipi için hastalar bu merkezlere yönlendiriliyor. Bunlar, 3. basamak hastaneler, bu çalışmaları yapabilen yerler. Klinik çalışmalar kapsamında da immünoterapiye erişim var.

Bir hastaya immünoterapi uygulanabileceğine nasıl karar veriliyor?

Tümörleri, antijen oluşturma kapasitelerine göre soğuk ya da sıcak olarak tanımlıyoruz. Tümörün ne kadar antjieni varsa, o kadar sıcak kabul ediliyor. Örneğin, melanom sıcak bir tümör. Böyle sıcak dediğimiz tümör tiplerinde, daha önce Faz-3 çalışması yapılmışsa ve hastanın durumuna katkı sağladığı ortaya koyulmuşsa, o zaman immünoterapi uygulamaya karar veriyoruz. En sık ulaşabildiğimiz ve yaygın kullanılanlar, bağışıklık kontrol noktası ilaçları. Anti PDL-1, Anti PD1 ve Anti CTLA olarak bilinen bu ilaçlar bazen tek, bazen de kombine kullanılıyorlar. Kullandığımız tüm ilaçlar Sağlık Bakanlığı’ndan onaylı olmak zorunda. İlacın seçilmesinden önce doktorunuz sizden moleküler patolojik boyamalar isteyebiliyor. Bazen de hastanın kemoterapi ve/veya radyoterapi süreci bittikten sonra idame tedavi olarak immünoterapi uyguluyoruz.

Bu tedaviler tüm kanser tipleri için uygun mu?

Burada önemli olan şey kanserli hücrenin tipi ve tümörün özelliği. Bizler ilk olarak melanoma ve renal hücreli karsinom ile tanışmıştık immünoterapiyle. Daha sonra akciğer, baş boyun, mide, kolon, serviks (rahim ağzı) gibi pek çok kanserin tedavisinde de kullanım başladı. Özellikle belirli akciğer kanseri tiplerinde, beklentinin çok ama çok üzerinde sonuçlar aldık. Tüm kanser tipleri ile çalışmalar devam ediyor aslında. Fakat klinik çalışmalar dışında, şu anda sadece etkinliklerinin kanıtlandığı kanser tiplerinde bu ilaçları kullanabiliyoruz. Tümü olmasa da, birkaç tip haricinde tüm kanserlerin belli bir aşamasında bu ilaçların kullanıma gireceğini öngörüyoruz.

En sık karşılaştığınız yan etkiler neler?

İmmünoterapinin yan etkilerini kemoterapi ile kıyaslayamıyoruz, çünkü farklı yan etkilere sahip bu ilaçlar. Daha çok bağışıklık sisteminin fazla aktifleşmesi sebebiyle gelişen deri döküntüleri veya kaşıntı, ishal, bazen de endokrin testlerde (hormon düzeylerinde) bozulma gibi yan etkiler görüyoruz. Fakat aynı hastada bunların hepsi görülmüyor. En sık karşılaştığımız yan etki tiroit bezinin etkinliğinde artış. Fakat yine de çok düşük oranda bu yan etkiler, hepsi de kolaylıkla yönetiliyor.

“Kanseri tanıdıkça tedavi seçeneklerimiz de artıyor” diyor Doç. Dr. Bulut. “Genom atlas projesiyle çok ciddi ivme kazanıldı. Çünkü insan genom haritasından sonra tümör genom haritası da çıkarıldı. Burada, artık tümör gelişiminde hangi genetik değişimler olmuş görebiliyoruz ve bu genetik değişikliklere yönelik ilaç geliştirme çalışmaları devam ediyor” diye de ekliyor. Son olarak da, ne kadar heyecan verici bir yolda ilerlendiğini tek bir cümleyle özetliyor: “İmmünoterapi, önümüzdeki şemayı, alışılagelmiş tedavi algoritmalarını bütünüyle değiştiriyor.”