#

Mutlu Tesadüf: Kanserin Çaresi Biyolojik Saatimizde Gizli Olabilir

Bilim Dalları
Etiketler

Uyku hepimiz için bir ihtiyaç. Ama çoğu zaman ihtiyacın ötesinde bir zevk. Üstelik yalnızca insanlar değil, sinir sistemine sahip tüm canlılar uyur. İnsanlarda uyku-uyanıklık döngüsü genellikle, 8 saat dinlenme ve 16 saat uyanıklık biçiminde seyreder. Peki, uyku gereksinimi nasıl belirleniyor? Neden uykumuz geliyor?

İ. Halil Kavaklı 1992 yılında Orta Doğu Teknik Üniversitesi Biyoloji Bölümü’nden lisans derecesi aldı. Yüksek lisans ve doktora çalışmalarını 1996 ve 2000 yıllarında Washington Eyalet Üniversitesi Genetik ve Hücre Biyoloji Bölümü’nde tamamladı. Amerikan Sağlık Enstitüsü destekli doktora sonrası çalışmalarını Kuzey Carolina Üniversitesi-Chapel Hill’de beş yıl süre ile Prof. Dr. Aziz Sancar ile yaptıktan sonra ve 2004 yılında Koç Üniversitesi Kimya ve Biyoloji Mühendisliği Bölümü’nde çalışmaya başladı. Prof. Dr. Kavaklı 2011-2012 eğitim yılında bir yıl süre Pennsylvania Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde misafir öğretim üyesi olarak çalıştı. Prof. Dr. Kavaklı halen Koç Üniversitesi Kimya ve Biyoloji Mühendisliği ve Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümlerinde öğretim üyesi olarak araştırmalarına devam ediyor. Prof. Dr. Kavaklı 2012 yılından beri Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü Başkanlığı görevini de sürdürüyor. Prof. Dr. Kavaklı biyolojik saat, konularındaki araştırmalarına TÜBİTAK, TÜBA ve Avrupa Topluluğu tarafından sağlanan fonlarla devam etmekte. Halil Kavaklı TÜBA-Üstün Başarılı Genç Bilim İnsanı Ödülü (GEBİP) ve FABED Eser Tümen Üstün Başarı Ödülü almıştır. Uluslararası dergi ve kitaplarda yayımlanış 60’ın üzerinde eseri olan Halil Kavaklı birçok bilimsel dergide editörlük yapmıştır.

Her ne kadar tümüyle özgür irademizle verdiğimiz bir karar gibi görünse de, aslında uyuyup uyanmamıza biyolojik saatimiz karar veriyor. Beyindeki hipotalamusta bulunan biyolojik saat uykunun süresini belirlediği gibi, uykuya dalma anlarına ve rüya görmeye de karar veriyor. Genlerimizin %50’sinin ifadeleri de bu sistem tarafından kontrol ediliyor. En bilinen amaç, gece uyurken metabolizmayı en az çalışır hale getirmek, uyanıkken de metabolizmanın daha aktif olmasını sağlamak. Burada kritik olansa, bütün organların senkronize şekilde çalışması. Diğer bir deyişle tüm organlar aynı saat diliminde çalışır ve işlemlerini buna göre düzenler. İşte tüm bu sisteme biyolojik saat ya da sirkadiyen ritm deniyor. Bu sistemin de dört ana bileşeni var: CLOCK, BMAL1, CRY ve PERIOD adlı proteinler. Memeli hücrelerinde 24 saatlik kontrol, bu dört ana proteinin zamana bağlı olarak kendi aralarındaki etkileşim tarafından sağlanıyor.

M47 molekülü ve CRY proteini

Nobel Ödülü sahibi Prof. Dr. Aziz Sancar daha önce bir yayınında ortaya attığı teoride, “p53 geninin mutasyona uğradığı bir hücrede CRY’yi silerseniz canlı kanserden korunur” diyordu. Koç Üniversitesi Kimya ve Biyoloji Mühendisliği ve Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümlerinde öğretim üyesi Prof. Dr. Halil Kavaklı ve ekibi de, Aziz Sancar’ın genetik olarak öngördüğü bu durumu, CRY’nin hücreden silinmesini sağlayan M47 molekülüyle test etmeye karar vermişler. p53 geninin mutasyona uğraması, memelinin kansere yakalanması anlamına geliyor. Kavaklı ve ekibi bu veri ile p53 geni mutasyona uğramış fareler üzerinde yaptıkları deneyle görmüşler ki, aynı hayvanda CRY’yi hücreden sildiklerinde başka genler de aktive oluyor ve kanserin en sevmediği şeylerden biri olan “apoptoz” meydana geliyor. Apoptoz programlı hücre ölümü anlamına geliyor. Oysa kanser hücreleri çok hızlı bölündüğü ve apoptoz ile ölemediği için canlılık ve ölüm arasındaki denge bozuluyor ve kanser hücreleri bulundukları dokuyu hükümleri altına alıyor (bkz. KURIOUS). Bu durumda kansere neden olan p53 genindeki mutasyona rağmen eğer hücredeki CRY’yi silebilirsek diğer onkogenler (kansere sebep olma olasılığı yüksek genler) kanserli hücrelerde apoptoz meydana gelmesini sağlıyor ve bu hücreler ölüyor.

Araştırmanın en önemli bulgularından biri, keşfettikleri molekülün CRY’nin hücre içindeki yarılanma ömrünü azaltıyor olması. Yani molekül hücre içinden CRY’yi hızlıca silebiliyor. Bu da bu molekülün bilinen kanser türlerinin neredeyse yarısının sebebi olan mutant p53 geninin etkisini ortadan kaldırabilecek olması anlamına geliyor. Elbette bu molekülü bulmak kolay olmamış, bunun için yüz milyonlarca molekülden oluşan molekül kütüphanesini bilgisayar yardımıyla taramışlar ve sonunda istedikleri özeliklere sahip molekülü bulmuşlar.

Ekip molekülü keşfetti, invitro ve preklinik çalışmaları tamamladı; M47 molekülünün toksik olmayan dozlarda iyi bir farmakokinetik profile sahip olduğu ve p53’ün mutasyona uğraması durumunda fareleri kansere karşı koruduğunu da gösterdi.  p53 mutant fareleri M47 molekülüne maruz bırakıldıklarında yaşam sürelerinde %25’lik bir artış olduğunu belirlediler. Şimdiyse özellikle ölüm oranı çok yüksek olan pankreas ve karaciğer kanserinde bu molekülün etkinliğini görmek üzere farelerde çalışmalara başladılar.

Prof. Dr. Halil Kavaklı ve ekibi

Bundan sonraki adım FDA’den (Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi) onay almak. Bunun da yolu, kendi laboratuvarlarınızda gerçekleştirdiğiniz çalışmanın bağımsız bir laboratuvarda da gerçekleştirilmesi ve aynı sonuçlara ulaşılmasından geçiyor. Bunu da başarıyla geçebilirseniz, FDA laboratuvardan gönüllülere geçişin ilk basamağı olan FAZ1 çalışmasına onay veriyor. Fakat bu süreçler epeyce maddi destek istiyor; akredite olan bağımsız laboratuvarlar ne yazık ki ülkemizde bulunmuyor. Bu testleri yaptırmak da hiç ucuz değil. Şimdi bir yatırımcı bulup bu adımları atmakta sıra.

Kanser, bilim dünyasında en sıcak, üzerinde en büyük araştırmaların sürdürüldüğü konulardan biri. Çok parlak ve umut vaat eden, başarılı araştırmalar var. Prof. Dr. Halil Kavaklı ve ekibi de, belki de insanlığın ve hatta tüm hayvanların “kaderini” değiştirecek, müthiş bir araştırmaya imza atıyorlar: İlk defa, kanser ile mücadelede yeni bir hedef belirleyip bu hedefi hücre içinde silen bir molekülünün kanser tedavilerinde kullanılabileceği fikrinin doğmasını sağladılar. Belki de tarihi sonuçların elde edileceği bu araştırma ile bir kez daha ve çok güçlü bir biçimde umutla doluyor içimiz.

Biyolojik saat şaşarsa?

Sirkadiyen sistem bir üst sistem olarak kabul edilir; vücudumuzdaki tüm sistemlerin zamana bağlı olarak çalışmasını kontrol eder. Bu nedenle sirkadiyen sistemde oluşabilecek herhangi bir bozukluk genetik altyapıya da bağlı olarak çok sayıda hastalığa yol açabilir.

İlk olarak 1960’larda gece çalışan hemşire ve kıtalar arası uçuş yapan hosteslerde meme kanserine yakalanma oranının 10 kattan fazla olduğu görülmüş. Uykuda olmaları gereken saatlerde uyanık olmak zorunda kalanlarda iç ve dış saat uyumsuzluğunun ortaya çıktığı saptanmış. Bu durum da kadınlarda özellikle meme, erkeklerde de prostat kanserine yol açabiliyor. Hücrede zaman algısı kalkarsa yani sirkadiyen ritimde bir bozukluk olursa mutlaka sistem çatırdamaya başlıyor. Örneğin farelerde CRY ya da BMAL1 olmadığında çok hızlı yaşlanma görülüyor ve sağ kalım oranı çok düşüyor.

Dr. Kavaklının da dahil olduğu bir çalışmada CRY’da saptanan mutasyon dikkat eksikliği ile ilişkilendirilmiş. Kavaklı ve ekibi de CRY’deki bir mutasyonu karakterize ettiklerinde, CRY’ın geç yıkımını (degrade olmuyor) belirlemişler. Buldukları bu molekül eğer mutant CRY’ın parçalanmasını hızlandırabilirse, bu mutasyona bağlı dikkat eksiliği hastalığına da çare olabilecek.