Güzelce Yok Olun Tümörler!

Kanser, en saldırgan ve karşısında en savunmasız olduğumuz hastalıklardan biri. Yine de her sene bir önceki seneden daha fazla bilgiye sahip oluyoruz ve elimizde kanserle savaşmak için daha fazla silah oluyor. Bu sayede bazı kanserler türlerinde sağ kalım oranları çok yükseldi; özellikle erken tanı ile hastalar tümüyle eski sağlıklarına kavuşabiliyor. Fakat bazı kanser türlerinde maalesef bilim insanlarının da hekimlerin de elleri kolları bağlı, kimi türlerde tümör hücrelerinin geliştiği organ ya da bölge bizzat bunun nedeni.

Beyin kanserlerinden glioblastom da bu amansız türlerden; sağ kalım oranı çok düşük ve sağ kalım süresi de ortalama 15 ay gibi çok kısa. Tüm dünyada uygulanan tedavi protokolleriyse hemen hemen aynı ve hepsi de çok kısıtlı. Bir de söz konusu organ beyin olduğundan üzerinde yapılabilecekler de kısıtlı. Örneğin, meme kanserinde tüm meme alınabilir ya da diğer organlarda daha büyük hareketlerle cerrahi müdahale gerçekleştirebilirken beyin bu cesur hamlelere izin vermez. Üstelik tümör hücrelerinin bulundukları yerde çok hızlı büyümesi ve beyne entegre olması da bu beyin kanserleri ile mücadeleyi iyice zorlaştırıyor. Bunlara bir de esas görevi beynimizi dış etkenlerden korumak olan kan-beyin bariyerinin kimi ilaçların beyne ulaşmasına engel olması eklenince tedavide doktorların elleri kolları iyice bağlanıyor.

Tedavi seçenekleri bu kadar kısıtlı olunca, Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden Doç. Dr. Tuğba Bağcı Önder, bu hücrelerin beyinde yayılmasını durdurabilirsek tümörlere daha kontrollü bir ortamda müdahale etmek kolaylaşabilir görüşüyle doktora çalışmalarında bu alana yönelmiş. Doktora sonrası çalışmalarını da yine aynı kanser türünde lokal olarak ilacın tümöre ulaştırılması üzerine yapmış. 2012 yılında Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi’ne öğretim üyesi olarak katıldığında, Beyin Kanser Araştırma Laboratuvarı’nı kurmuş. TBO_Lab olarak da anılan laboratuvarda şu anda 13 kişilik ekibi ile çalışıyor. Geçtiğimiz aylarda alanının en saygın dergilerinden Oncogene’de yayımlanan makalelerinde TBO_Lab’dan Dr. Ahmet Cingöz ile birlikte beyin kanseri tedavisinde çok önemli bir kilidi açacak anahtarı nasıl bulduklarını anlatıyor.

TRAIL! Yeniden…

Bağcı Önder ve ekibi TRAIL adı verilen ve sağlıklı hücrelere zarar vermeden yalnızca kanser hücrelerini öldüren bir ajanla çalışmışlar. TRAIL, “apoptoz” denen programlı hücre ölümünü sağlıyor. Aslında biz de TRAIL kodlayan genlere sahibiz. Ama yine de çok fazla ifadesi olan bir protein sayılmıyor, yani öyle kendini sürekli göstermiyor, bağışıklık sisteminde bir miktar rol oynuyor.

Hücreler DNA’larında çok fazla hasar olduğunda, artık yaşayamayacak duruma geldiklerinde veya ömürlerini doldurduklarında vücuttan atılmalı.  Bu noktada apoptoz, yani programlı hücre ölümü, devreye giriyor. Apoptoz deyip geçmeyelim, her gün 10⁹ hücremizin ölümü apoptozla gerçekleşiyor!  Ölen hücrelerin yerine yeni hücreler üretiliyor.  Ancak kanser hücreleri çok hızlı bölündüğü ve apoptoz ile ölemediği için canlılık ve ölüm arasındaki denge bozuluyor ve kanser hücreleri bulundukları dokuyu hükümleri altına alıyor. Yani kanserler ölüme dirençli.

Tuğba Bağcı Önder ve ekibinin üzerinde çalıştığı TRAIL 1995 yılında keşfedilmiş. Kanserlerde apoptozu tetiklediği ve hücreleri öldürme yeteneği olduğu ise akabinde ortaya konmuş. Bu da TRAIL molekülünün sanki bir ilaç gibi tümörleri öldürebildiği anlamına geliyor. Ama bildiğimiz ilaçlar gibi değil de, rekombinant (genetik mühendisliği teknikleriyle laboratuvarda üretilen) protein şeklinde uygulandığında tümör hücrelerini ölüme yönlendiriyor diyelim. Bu da, dışarıdan alınan komutla tümör hücrelerinin ölme kapasitesine sahip olabileceklerini gösteriyor. Bu, konvensiyonel (geleneksel) kemoterapilerde veya radyoterapide uygulanan yaklaşımdan farklı, özgün. Konvensiyonel kemoterapi ilaçları daha çok hücrenin bölünmesini durdurmakla uğraşıyor. Radyasyon tedavisi de öyle; hücre DNA’sına hasar verildiği için hücre kendini onaramayacak hale geldiğinde ölüyor. Bu durumdan yalnızca tümör hücreleri değil, hızlı bölünen hücreler de çabuk etkileniyor. Bu yüzden de tümörler yok olurken saç dökülmesi ya da mide sorunları gibi pek çok yan etkiler meydana geliyor. TRAIL ile yapılan çalışmalardaysa hücreye doğrudan ölüm komutu gidiyor, bölünmesi ile uğraşılmıyor, tümör hücrelerine “öl” deniyor.

Doğrudan öldürmeye yönelik bir hamle yapılırken, aynı zamanda diğer tedavilerde olduğu gibi sağlıklı hücrelerin de bundan eşit derece etkilenmiyor olması önemli. Başka bir deyişle, tümör hücreleri vücuttaki diğer hücrelere oranla TRAIL’den çok daha fazla etkileniyor. Hal böyle olunca, 2000’lerin başında TRAIL birçok ilaç firmasının ilgisini çekmiş ve üzerinde çalışmaya başlanmış. Fakat pek çok Faz II yani klinik araştırmanın ortalarında nedeni henüz açıklanmamış olsa da, bu çalışmalardan vazgeçilmiş. Bir nedenin, TRAIL’in tümör hücrelerine zarar verirken diğer hücrelere de az da olsa zarar verebilmesi olduğu düşünülüyor. İkinci bir neden olarak da, TRAIL’in rekombinant protein halinde laboratuvarda hazırlanması gerektiğinden maliyetinin çok yüksek olması gösteriliyor. Üçüncü neden, ki Bağcı Önder ve ekibinin de çalışmasının odağında bu var, bazı tümörlerin TRAIL’e dirençli olması geliyor. Bu tür tümörler ya baştan TRAIL’e cevap vermiyor ya da zaman içinde ona karşı direnç kazanabiliyor ve bunun mekanizması bilinmiyordu. Ta ki, Dr. Ahmet Cingöz laboratuvarda çok sayıda tümörlü hücreyi TRAIL molekülüyle sınaya sınaya mekanizmayı çözene dek. Farklı tümör hücrelerinde farklı TRAIL konsantrasyonlarıyla gerçekleştirilen belki yüzlerce deney… Peki “güzelce” ölen tümör hücrelerinin akıbeti neden böyleydi? TRAIL’e çok uzun süre maruz kala kala belki de ölmekten vazgeçeceklerdi. İşte Dr. Ahmet Cingöz de bunu yaptı. Ama elbette bu aslında hiç istediğimiz bir durum değildi, çünkü -heyhat!- biz onları öldürmek istiyoruz! Ne var ki, bazen bir durumu açıklığa kavuşturmak için bilim insanları farklı yöntemler denerler; ekip de bu defa tersten gitmeyi tercih etmiş. Amaçları, moleküler modelleme ile bu mekanizmayı çözmek. Böylece bu durumu geri çevirecek ilaçlar keşfedilebilirdi.

Tersine Mekanizma

Dünyada TRAIL’e cevabın moleküler mekanizmasını araştıran pek çok grup olmasına rağmen, hücresel modeller kısıtlı.  Yeni bir model oluşturmak için Bağcı Önder ve ekibi bu zor yöntemi seçmiş. RNA dizileme yöntemi ile baştaki ve sonda oluşturdukları hücreler arasındaki farka bakmışlar; TRAIL direnci kazanmış bir hücre imzasını çıkarmayı başarmışlar.

Böylece hastanın tedavi öncesi ve sonrası moleküler mekanizmalarını karşılaştırıp “Bu hasta TRAIL’e cevap vermeyecek” denebilecek olması çok önemli. “Peki neden TRAIL’e dirençli olan hücreleri araştırıyorlar; tam tersine direnç gösteremeyenleri çalışmaları daha iyi olmaz mı?” sorusu akla gelebilir. Burada asıl amaç bu direnci kırabilecek ilaç geliştirmek. O nedenle de, inatçı olanların üstüne gidilmiş. Sonunda da kazanılmış direnci geri çevirebilecek ilaç grubunu keşfetmeyi başarmış ekip. Ayrıca fare modelleri üzerinde de bu direncin geri çevrilmesini bizzat gösterebilmişler. Buna göre, araştırmacılar Bortezomib adlı ilacın kazanılmış TRAIL direncini kırarak oldukça etkili olduğunu gösterebildi. Yani artık, TRAIL ile ölmeye ikna etmeye çalışılan tümör hücreleri direnç göstermeye kalktıklarında inatlarını kıracak bir ilaç var.

Elbette dünyanın çeşitli yerlerindeki laboratuvarlarda TRAIL mekanizmaları çalışan ekipler vardı. Fakat, Türkiye’de fare modelinde beyin kanseri çalışmaları yapan ve üstün görüntüleme teknikleri kullanan sayılı laboratuvardan biri Tuğba Bağcı Önder’in Koç Üniversitesi’ndeki laboratuvarı. Dolayısıyla, hem ülkemizde hem dünyada bu çalışma bir ilk oldu denebilir.  Çalışmada her ne kadar Harvard Tıp Fakültesi’nden Dr. Khalid Shah ile kök hücre bazlı TRAIL taşıma modeli konusunda iş birliği yapsalar da, ve yeni nesil sekanslama konusunda Mount Sinai Hastanesi’nden Dr. Zeynep Hülya Gümüş’ten yardım da alsalar aslında bu çalışma başından sonuna kadar Türk bilim insanları tarafından ülkemizde gerçekleştirildi.

Peki bu kadar emek ve bilgi gerektiren çalışma ne vaat ediyor? Her şeyden önce TRAIL’ın beyin kanserleri başta olmak üzere birçok kanser tedavisinde kullanılmasındaki en büyük engellerden biri olan ilaç direncinin nasıl oluştuğunu ve nasıl kırılabileceğini göstermiş oldular. Böylece bu çalışmayla bu tür hedefli tedavilerin klinikte kullanılabilirliği hızlandırılacak ve önü açılacak. İş ki, TRAIL çalışmaları yeniden başlatılsın ve kaldığı yerden, Faz II’den, klinik çalışmaları devam ettirilsin. Kim bilir belki de Doç. Dr. Tuğba Bağcı Önder ve ekibinin bu olağanüstü çalışmasının sonuçları daha önce bu konuda klinik çalışmaları yürüten şirketleri yeniden harekete geçirir. Çünkü artık en iyisini ummak için çok geçerli bir nedenimiz var!