Metastazda Protein Oyunbazlığı

Kansere çare arayan çok: bilim insanları, ilaç firmaları, özel laboratuvarlar ve aklımızın ucuna bile gelmeyecek kişi ve kuruluşlar… Özellikle son birkaç 10 yılda çok büyük aşamalar kaydedildi; bazı kanser türlerinde hasta kaybı oranı neredeyse göz ardı edilecek boyutlara geriledi. İş ki, kanser hastanın vücudunda metastaz yapmasın.

İşte tüm dünyada sürdürülen en hummalı çalışma kollarından biri de metastaz mekanizmasını çözmek, metastazı engellemek.

Koç Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü’nden Doç. Dr. Nurhan Özlü ve ekibinin de metastaza yol açan proteinler üzerine yaptıkları çalışma alanının en itibarlı dergilerinden biri olan Molecular & Cellular Proteomics’te yayımlandı.

Nurhan Özlü ve bu araştırmada beraber çalıştığı doktora öğrencisi Zeynep Cansu Üretmen Kagıalı KURIOUS’a bu kilometre taşı niteliğindeki çalışmalarını anlattılar.

Epitelden Mezenkimale

Özlü ve ekibinin çalışmasının odağında normal hücreden kanser hücresine dönüşüm sırasında proteinlerin oynadığı rol var. Epeyce zorlu bir işe kalkışmışlar aslında, çünkü başlangıçta 6000 protein izlenmiş ve bunların epitel hücereden mezenkimal hücreye dönüşümü sırasında oynadıkları rol incelenmiş.

Epitelden mezenkimale dönüşüm iki şekilde gerçekleşiyor: embriyonik gelişim sırasında ve normal hücreler kanserli hücreye dönüşecekleri zaman.

İnsan vücudunda oluşan kanserlerin de yüzde 90’ı aslında epitel kökenli hücrelerde görülüyor.

Peki nedir bu epitel hücre? Derimiz, organlarımızın çevresi, bağırsaklarımız… Kapalı bir alanda bir zar oluşturup kan gibi sıvıların ya da besinlerin geçişini engelleyen tüm dokularda epiteller bulunuyor. Hareketsiz, kararlı, diğer hücrelerle bağlantıları olan epitel hücreler geçirmezliklerini birbirlerine sıkı bağlarla tutunarak gerçekleştiriyorlar.

Fakat hücreler kanserli hücreye dönüştüklerinde artık o alana bağlı kalmak istemiyorlar ve başka alanlara metastaz yapıyorlar. Fakat bunun için hareketli olmaları gerekiyor. O nedenle de kendilerine “sakinlik” karakteri veren epitel özelliklerini terk edip mezenkimal hücre tipine dönüşüyorlar. Bu durumda da tüm o sıkı bağ dokuları ortadan kalkıyor ve hücreler hareketlilik kazandıkları için metastaz yapabiliyorlar. Bu da kazandıkları hareketlilik sayesinde, örneğin kan yoluyla başka organlara taşınıp orada metastaz yapmalarına olanak tanıyor ve “kimlik değiştirme” oyunu sayesinde bu defa kan yoluyla taşındıkları yeni yerlerinde tekrar özlerine dönüp yine epitel hücre haline geliyorlar.

Bu dönüşümü sağlayan belli faktörler var elbette. Hücre normalde ifade ettiği gen grubundaki belli başlı özellikleri bırakıp, başka bir gen grubunun özelliklerini kazanıyor. Bunların bilinmesine karşın, protein seviyesinde nasıl bir değişiklik olduğu tam olarak bilinmiyordu. İşte Nurhan Özlü ve ekibi de bu konuyu incelemiş.

Kanser Hattında İki Yolcu

İnsan meme epitel hücrelerini alıp epitel-mezenkimal dönüşümde rol oynayan ve gen ifadelerini kontrol eden belli dönüşüm faktörlerinden birini kullanarak epitel hücreyi mezenkimale dönüştürmüşler. Daha sonra da aynı hücrenin epitel ve mezenkimal hali arasında protein anlamında nasıl farklılıklar olduğunun tüm profilini oluşturmuşlar. Yaptıkları iş az buz bir datayı içermiyor; 6000 kadar proteini izlemişler. Bazen protein değişmese bile, diyelim ki proteine bir fosfat grubunun ya da bir elementin bağlanması sonucu o proteinin farklı bir modifikasyonu oluşuyor; Özlü ve ekibi hem proteinlere hem de yapılarında oluşan bu değişikliklere bakmışlar. Bunlardan 314’ünün epitelden mezenkimale dönüşüm sırasında ifade seviyelerinin değiştiği saptanmış. Bunların arasında daha önce bilinenler de var, bilinmeyenler de; hepsi Özlü ve ekibi tarafından yayımlanmış durumda, isteyen araştırmacılar kendi çalışmalarında bunları alıp kullanabilir.

Araştırmaya bu proteinlerden 20 kadarıyla devam etmeye karar veren ekip, bunda bazı proteinlerin epitelde bazılarının da mezenkimalde çok baskın olmasının etkisi olduğunu söylüyor. Bu da, bu proteinlerin hücrenin epitel olarak kalmasında ya da tam tersi mezenkimale dönüşmesinde etkin olduklarının ya da bunların kanser hücresine dönüştürme potansiyelinin yüksek olduğu anlamına gelebiliyor.

Bu arada şunu da belirtmekte fayda var, epitelden mezenkimale dönüşen her hücre, kanserli hücredir diyemeyiz çünkü, örneğin embriyonik gelişim sırasında bu zaten fiziksel olarak gerçekleşen bir durum. Ama en yaygın görülen kanserlerin hepsinin temeli epitel hücrelerdir diyebiliriz. Bu epitel hücreler mezenkimale dönüşmezse, hiçbir kanserin metastaz yapamayacağını da söyleyebiliriz.

Nurhan Özlü ve ekibi 20 küsura indirgedikleri bu proteinleri bu defa meme kanseri hücre hattında incelemişler. Bunlardan MCF-7 denenler daha epitel karakterli kanser hücre hattı olduğu için, epitelde artış gösterdiğini tespit ettikleri proteinlerin bu hatta ifadelerini azaltmışlar. Gerçek zamanlı hücre göçünü izleyebildikleri bir sistemden de faydalanarak, bu proteinlerin ifadesi azaltıldığında epitel hücrelerinin daha fazla yayılım gösterdiklerini gözlemlemişler. Benzer işlemi tersine de uygulamışlar, yani mezenkimal karakterli kanser hücre hattında daha çok ifade edilen proteinlerin ifadelerini azalttıklarında, bunların da hareket yeteneğinin azaldığını saptamışlar. Bu da belirledikleri bu proteinlerin kanser sürecinde potansiyel belirleyici olarak üzerlerinde daha çok çalışma yapılabilecek proteinler olduklarını gösteriyor.

Özlü ve ekibi daha sonra araştırmalarını fare modeline taşımışlar. Amaç bu hücre tiplerini ve protein davranışlarını doğal ortamlarında gözlemlemek. Sonunda mezenkimalde artış gösteren iki protein üzerinde odaklanmaya karar vermişler: DNAJB4 ve CD81 proteinleri. Çalışmanın bu kısmında Bilkent Üniversitesi’nden Doç. Dr. Özgür Şahin ve ekibi ile bir işbirliği yapılmış. Koç Üniversitesi’nde hücrelerde tek tek bu iki proteinin ifadesi azaltılmış ve Bilkent Üniversitesi’ndeki laboratuvara gönderilmiş; hücreler farelere burada enjekte edilmiş. Elbette bir de kontrol hücreleri var, yani proteinlerin ifadeleriyle hiç oynanmamış olan hücreler de enjekte edilmiş farelere. Daha sonra görülmüş ki, çok açık bir biçimde kontrol hücrelerinin enjekte edildiği hayvanlarda oluşan tümör büyüklükleri, bu iki proteinin azaltıldığı hücrelerin enjekte edildiği farelerde oluşanlardan çok daha büyük.

Hatırlayalım; epitel hücre olma özelliğini yitirip mezenkimale dönüştüğünde hücre, hareket kazanıyor ve kan dolaşımı ile farklı organlara taşınıyordu. Meme kanserinde de mezenkimale dönüşen hücreler en sıklıkla akciğere taşındıkları için orada metastaza yol açıyorlar. İşte bu deneylerde de gözlemlenen, kontrol hücrelerinin akciğerde yaptığı metastaz etkisiyle oluşan tümörlerin, anlamlı bir şekilde ifadeleri azaltılan proteinleri içeren hücrelerin oluşturduğu tümörlerden büyük olduğu.

Bilimin Birleştirici Gücü

Bu çok önemli tespitin gerisinde çok ciddi bir işbirliği yatıyor. Günümüzde bu denli büyük çaplı ve çok bileşenli araştırmalarda, farklı uzmanlık alanlarından bilim insanları bilgilerini, deneyimlerini ve akıllarını bir araya getirip disiplinler üstü bir çözüm geliştirebiliyorlar. Bu çalışmada da benzer biçimde Doç. Dr. Nurhan Özlü ve ekibinin yanı sıra Orta Doğu Teknik Üniversitesi’nden Doç. Dr. Nurcan Tunçbağ, Koç Üniversitesi Tıp Fakültesinden Doç. Dr. Tamer Önder, Bilkent Üniversitesi’nden Doç. Dr. Özgür Şahin ve ekibi ve Almanya’daki Robert Koch Enstitüsü’nden Prof. Dr. Bernhard Renard ve öğrencisi bir araya gelmişler.

Peki böyle önemli bir saptamanın sonrasında ne olacak? Bu veriler, bilgiler nasıl kullanılacak? Bilimin en güzel tarafı belki de, bencillikten ve açgözlülükten uzak bir biçimde bilginin herkesin kullanımına sunulmasını olmazsa olmaz kabul etmesidir. Nurhan Özlü ve ekibinin yaptığı ve kanser araştırmalarında adeta bir kuantum sıçraması yaratacak olan çalışmanın sonuçları ondan en iyi biçimde yararlanmayı düşünen herkese açık.

Kim bilir belki ilaç hedefleme çalışmaları, bir yüzey proteini olan CD81 ile kısa dönemde başlar… Metastazı azaltacak bir kombine ilaç grubunda CD81 kendine güzel bir yer edinebilir. Ya da CD81’in arttığı hücre yüzeyini hedefleyen ilaçlar üretilebilir. Günümüzde uygulanan kanser ilaçlarının birçok başka hücreyi de öldüren fazla kemoterapik etkileri (saç dökülmesi ya da nöronlar üzerindeki etkiler gibi) bu sayede bertaraf edilebilir.

Özlü ve ekibininse bundan sonraki hedefi, bu bulgularının klinik testleri: Acaba insan hücrelerinde de durum aynı mı diye araştırmalarına devam etmeyi planlıyorlar.