Genlerden Kaosun Ucuna: Ne Kadar Kaotiksiniz?

Uzun zaman olmuştu Türkçe düz yazı yazmayalı. Boş olduğum vakitlerde bazen şiir yazarım ama ilgilendiklerimiz sebebiyle bazı alışkanlıklarımızı maalesef yitirmek zorundayız. Şu an siz bunları okuyup neden bir araştırma yazısına böyle bir giriş yaptığımı düşünürken beyninizdeki milyarlarca nörondan bazısı zaman zaman dinleniyorken bazıları düzenli olarak etrafındakilerle etkileşiyor. Siz hiçbir değişiklik hissetmeden bazı organlarınıza düzenleyici talimatlar yollamaktalar. Belki çayınızı veya kahvenizi bilinçsizce yudumladığınız, ciğerlerinizin şişip şişip indiği bu satırlarda aynı mekanizma kendini mikroskobik dünyada da tekrar etmeye devam ediyor. Hücrelerimizin beyni çekirdeğin içinden talimatlar ribozomlara ve farklı organellere sürekli olarak iletilmekte. Çekirdekte DNA’nın parçaları olan genler, hücrenin faaliyetlerinde gerekli olabilecek proteinlerin tarifini mRNA’lar halinde ribozomlara yolluyorlar.

Bu anlamda çekirdek adeta hücrenin beyniyken, bu fonksiyonu yerine getirmenin yapıtaşları bu sefer nöronlar yerine genler oluyor. Bir genin aktif oluşu ise başka genlerle arasındaki ilişkilerden ötürü onlara bağlı olabilir. Bir genin aktif oluşu diğer genin çalışmasını engelleyebildiği gibi teşvik de edebilir. Bu ikili ilişkilerin tamamı, büyük resimde nöron ağlarına benzer bir şekilde gen düzenleyici ağları oluşturur.

Peki vücudumuzda aynı genleri DNA’sında taşıyan trilyonlarca hücre varken nasıl oluyor da her biri farklı işlevleri yerine getirecek şekilde özelleşiyor?

Sürekli kasılıp gevşeyen kalp hücreleri ile sindirim enzimleri üreten pankreas hücreleri nasıl farklılaşıyor ve aynı genetik materyale sahipken oldukça farklı işlevleri yerine getiriyorlar? Bu noktada gen düzenleyici ağlar, dışarıdan gelen sinyaller ve hücreler arasındaki iletişim sayesinde belirli bir işlevi gerçekleştirmek üzere gerekli genleri aktifleştiriyor, bazılarını ise işlevsiz kılıyor. Aynı zamanda bu ağlar, hücre dışında veya içinde oluşan değişikliklere tepki olarak genlerin aktifliklerini buna göre değiştirip her türlü duruma karşı hücrenin uyum sürecini yürütüyorlar. Bu değişiklikler hücreler arası sıvıdaki şeker derişimi, oksijen derişimi olabileceği gibi, diğer hücrelerden, beyinden gelen sinyaller de olabilir. Bu ağlarda her gen, bir grup gen ve birtakım dış faktörden etkilenebilir. Dolayısıyla bir genin çalışması bu etkileyici faktörler tarafından belirlenir ve her gen iki farklı durumda bulunabilir: “aktif” veya “pasif”.

Bazı genlerin hücrenin işlevine bağlı olarak her zaman kapalı kalması gerektiği gibi, bazı genler her zaman aktif, bazıları ise zaman zaman aktif olmalıdır. Dolayısıyla her zaman işlevsel veya işlevsiz olması gereken genlerin değişikliklere karşı duyarsız olması gerekir, diğer genler çalışma oranlarına göre çeşitli duyarlılıklara sahip olabilirler. Ağlarda bir bozukluk olması veya bir mutasyon gerçekleşmesi durumunda çeşitli hastalıklar ortaya çıkabilir. Örneğin, kan hücrelerinde normalde sürekli aktif olması gereken hücrelerin bölünmesini engelleyen genlerin çalışmasında bozukluk olması durumunda lösemi hastalığı ortaya çıkar. Bu yüzden genlerin duyarlılık seviyelerinin incelenmesi gen ağlarının ve genel anlamıyla hücrelerin hem işlevlerini anlamak hem de hücre içi gen dinamiklerini incelemek açısından önemli olmaktadır.

Gen ağlarındaki ortalama duyarlılık seviyelerine baktığımızda ise ilginç bir resim görüyoruz. Duyarlılık değerleri kaotik olmakla kararlık arasında bir çizgide toplanıyorlar. Gen ağlarının kaos ile kararlılık arasındaki bu davranışını ünlü biyolog Stuart Kauffman “edge of chaos” (koasun sınırı) argümanı ile açıklıyor. Bu argümana göre biyolojik sistemler ne işlevsel olmaktan uzak bir şekilde kaotik olmalı ne de değişikliklere uyum sağlayamayacak kadar stabil olmalıdır. Ancak gen ağlarının bu davranışının altında bu argümandan daha fazlası yatıyor.

Gen ağları modellerindeki genlerin ortalama aktif olma oranlarına ve duyarlılıklarını karşılaştırdığımızda daha önce kimsenin fark etmediği bir örüntü görüyoruz. Peki ya siz görebildiniz mi bu ilginç örüntüyü?

Önceden bahsettiğimiz gibi sürekli aktif veya işlevsiz olan genler o kadar duyarlı değiller. Ama asıl görülmesi gereken, duyarlılık değerlerinin belirli bir eğrinin her zaman üstünde kalıyor olması. Peki bu, gen ağlarının çalışması için biyolojik bir gereklilik mi yoksa duyarlılığı matematiksel tanımının getirdiği bir zorunluluk mu?

Biyoloji bu noktada bize biraz daha ipucu vermeye devam ediyor. Genlerin başka genler üzerinde sahip olduğu “kanalize” etkisi, araştırmacılar tarafından uzun süredir tartışılıyor. Bu özellik özgül bir genin başka bir genin aktifliği üzerindeki tayin edici etkisini ifade eder. Örneğin bir A geninin aktif olduğu tüm durumlarda B geni kapalı oluyorsa, A geni B genini işlevsiz olması için kanalize etmiş oluyor. Bu özelliğin daha sınırlayıcı hali olan “iç içe kanalize” durumunda, bir geni etkileyen tüm genler hiyerarşik bir sırada o genin aktifliği üzerine söz hakkına sahiptir. Gözlemlerimiz gen ağlarında iç içe kanalize etkinin yoğun bir biçimde bulunduğunu gösteriyor. Sadece bu özel duruma sahip genlerin aktiflik ve duyarlılıklarını karşılaştırdığımızda ise artık taşlar yerine oturmaya başlıyor. Aktivitelerine göre duyarlılığı en az olan genlerin bu iç içe özelliğe sahip olması gerekiyor.

Matematiksel olarak bu özelliği incelediğimizde ise iç içe yapıya sahip olanların oluşturduğu bu eğrinin altına inmek mümkün değil. Minimum duyarlılığı belirleyen bu eğri fraktal bir yapıya sahip. Biyolojinin karmaşık yapılarında bu derece bir düzen ve örgü yapısı görmek hiç de olağandışı değil. Romanesco karnabaharının piramit yapısı, ciğerlerimizi saran kılcal damarlar canlılarda karşımıza çıkan fraktal yapılardan sadece birkaçı. Bu eğri aynı zamanda 1901 yılında Teiji Takagi’nin her yerde sürekli, hiçbir noktada türevlenebilir olmayan (hiçbir noktada teğet çizilemeyen) bir fonksiyon olarak ileri sürdüğü “Blancmange” adı verilen eğridir. Sadece bu özelliğiyle yüz yıldır bilinen bu eğri artık biyolojik bir anlam da kazanmış oldu.

Bu gözlemlerden sonra Kauffman’ın “edge of chaos” argümanı ile gen ağlarındaki genlerin minimum duyarlılığa sahip olması başta çelişiyor gibi gözükse de, aslında birbiriyle oldukça uyumlular. Kauffman’a göre gen ağları ne çok kararlı ne çok kaotik olmalıydı, ancak gözlemlerimize göre tek tek genler, ortalama aktivitesine göre olası en kararlı yapıdalar. Genlerin tek başlarına sahip oldukları özellik, genlerin oluşturduğu ağlarda farklı gözlemlere sebep olabilir. Tıpkı göç eden kuşların sadece birbirlerine göre basit hareketleriyle ortaya bir dans gösterisi çıkması gibi.

Gen ağlarında iç içe kanalize yapıların yoğun bir şekilde bulunmasıyla birlikte, bu özelliği duyarlılık için bir alt limit verdiğini gösterdiğimiz bu çalışmada biyolojinin karmaşık yapısının içerisinde fraktal bir düzen keşfettik. Koç Üniversite bünyesinde Doç. Dr. Alkan Kabakçıoğlu ile gen ağlarını daha iyi anlamak için yürüttüğümüz bu çalışmamız Physical Review Letters dergisinde ortalama yedi makaleden yalnızca birinin girebildiği editörün seçtikleri kısmında yayımlandı. Tasarım ve mühendislik dünyasında doğadan ilham alırken, bilimdeki gelişmelerde de biyolojik gözlemlerimiz bize ilham kaynağı olmakta. Gen ağlarındaki gözlemlerimiz ile onları daha iyi anlarken teorik çalışmalar da bununla beslendi. Şimdi bu iç içe yapının kesikli yapıda olduğu durumların teorik incelemesi ve ağların çekerlerinin duyarlılık seviyeleri inceleyerek çalışmalarımıza devam ediyoruz.