2019 Nobel Tıp Ödülü: Oksijen Yetersizliğine Nasıl Uyum Sağlıyoruz

Fizyoloji ve tıp dalında Nobel Ödülü, bu yıl üç bilim insanına verildi. William G. Kaelin Jr., Peter J. Ratcliffe ve Gregg L. Semenza, hücrelerin kullanıma elverişli oksijen miktarını nasıl algıladıkları ve buna nasıl uyum gösterdikleri üzerine çalışmalarıyla, 2019 Nobel Ödülü sahipleri arasına katıldılar.

Oksijen, bildiğimiz canlılık şekillerinin çoğu için yaşamsal önem taşıyor. Hayvan hücreleri, besin maddelerini kullanılabilir enerjiye dönüştürmek için oksijene gereksinim duyuyorlar. Bu dönüşümü de mitokondri adıyla bilinen, özel organellerde, yani hücre içi bölümlerde gerçekleştiriyorlar. Kimileri atmosferdeki oksijen gazını kullanırken, kimi de suda çözünmüş halini alıyor vücuduna. Oksijenin önemini ve nasıl kullanıldığını yıllardır biliyoruz, ama bilmediğimiz bir şey vardı: Hücreler, oksijen düzeylerindeki değişime nasıl uyum gösterebiliyorlar?

Deniz seviyesine yakınken oksijenle ilgili sıkıntı yok. Vücutta her şey yolunda giderken de… Ama bazı durumlar var ki, oksijene erişim çok daha kısıtlı. Örneğin, kanser ve anemi başta olmak üzere belirli hastalıklarda kan hücrelerinin sayısı azaldığı için hücrelere yeterince oksijen taşınamıyor. Damarlarda kan akışını kısıtlayan hastalıklarda da. Yüksek rakımlarda da oksijen oldukça düşük miktarda bulunuyor. Hatta ağır egzersiz sırasında bile vücuda oksijen az geliyor. Yine de, bu sınırlı oksijen düzeylerine uyum sağlayabiliyoruz. Nasıl mı? İşte bu yılın Nobel sahibi araştırmacıları, tam olarak bunu açıklamayı başardılar. Oksijen düzeylerinde görülen değişiklikler karşısında belirli genlerin etkinliğini düzenleyen bir moleküler mekanizma keşfettiler.

Hücreler oksijeni depolayamadıkları için sürekli olarak, belirli düzeyde oksijene ihtiyaç duyuyorlar. Oksijen azlığı, beyin ve kalp hücrelerinin dakikalar içinde ölmesiyle sonuçlanabiliyor. Bu nedenle de hücrelerin oksijen miktarını algılayıp buna uyum yapabilmeleri, yaşamsal önem taşıyor.

Vücutta oksijen yetersizliği hipoksiya olarak adlandırılıyor. Oksijen düzeyi düştüğünde, ilk olarak, neredeyse tüm hücrelerde HIF (hipoksiya tarafından indüklenen faktör) adı verilen bir protein bloğu birikmeye başlıyor. HIF birikimi, oksijen taşıma görevinin sahibi olan alyuvarların üretimine hız veren eritropoietin adlı bir hormonun salgısını artırıyor. Bunu sağlayan da, artık bilindiğini üzere, söz konusu enzimin üretiminden sorumlu genin etkinliğinin artışı.

HIF üzerindeki DNA bağlayıcı proteinlerden biri, oksijen düzeyi yüksek olduğunda az sayıdayken, oksijen düştüğü anda tüm hücrelerde yükseliyor. Aynı bağlantı bölgesi, normalde vücutta hızlıca yıkıma uğrarken, oksijen yetersizliğinde yıkıma karşı korunuyor. Bu yıkımda ayrıca, VHL geninin de rol oynadığı ortaya çıkarıldı. Bu genin düzgün işlev göremediği kanser hücrelerinde, oksijen yetmezliğinde etkin hale geçen genler anormal yüksek seviyelerde görülüyor. Böylece kanserli hücrelerin çevresinde yeni kan damarları üretiliyor ve kanser kendini besliyor. Hücrelere işlevsel VHL geni verildiğindeyse durum normale dönüyor. Yani, VHL aslında kanserin başlangıcını önleyici özellikte bir protein sentezleyebiliyor. Bu nedenle, HIF ve VHL arasındaki ilişki kanser araştırmaları için çok önemli.

Aynı üçlü, 2016 yılında da yine aynı çalışmayla, bilim dünyasının en saygın ödülleri arasında bulunan Lasker ödülüne layık görülmüştü. Ancak üç yıl önce sadece hücrelerin oksijen düzeyindeki düşüşü algılayıp uyum sağlamalarına eritropoietin enziminin yardım ettiğini keşfetmişlerdi. Geçen zaman içindeyse bunun tam mekanizmasını açıklığa kavuşturdular.

Çalışmalarının ilk etabı bile son derece işe yarar ilaçların geliştirilmesinin önünü açmıştı. Bu ilaçlardan biri, vücudu “yüksek rakımda olduğuna” inandırarak, daha fazla alyuvar üretmesi mesajı veriyor ve şimdiden anemi tedavisinde kullanılmaya başlandı. Mekanizmanın çözülmesiyse, anemiye ek olarak, kalp rahatsızlıkları ve çeşitli kanser tiplerinin tedavisi için yeni stratejiler geliştirilmesine yardımcı olabilir.