Biyolojik Saat ve Yaşlanma

Canlılarda biyokimyasal, fizyolojik ve davranışsal birçok süreç yaklaşık 24 saatlik periyotlar (Sirkadiyen ritim) halinde salınım gösterir. Sirkadiyen ritimler arasında aktivite/dinlenme, beslenme/açlık, üreme, vücut ısısı, birtakım hormonlar ve metabolit (vücutta çeşitli biyolojik tepkimeler sırasında ortaya çıkan ve özümsenebilir maddeler) döngüleri bulunur. Bir başka deyişle beynimiz ve vücudumuz bir sirkadiyen ritim döngüsünde biyolojik saatlerle uyumlu çalışır. Biz de Koç Üniversitesi Moleküler Saat ve Biyoteknoloji Laboratuvarı çatısı altında Gebze Teknik Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü ve İstanbul Üniversitesi Eczacılık Fakültesi ortaklığıyla gerçekleştirdiğimiz araştırmamızda, biyolojik saat proteinlerinin etkileşimini belirleyen bir bileşik keşfettik.

Fareler üzerinde yapılan çalışmalarla, tüm dokularda protein kodlayan genlerin %43’ünün ve metabolomiks yöntem ile ölçülebilen metabolitlerin %50’sinin sirkadiyen ritim gösterdiği belirlenmiştir. Sirkadiyen ritim çevresel faktörlerden bağımsız çalışmakla birlikte güneş ışığı ve sıcaklık gibi çevresel faktörlerden etkilenir. Bozulan sirkadiyen ritmin insan sağlığını olumsuz yönde etkilediği biliniyor. Yapılan binlerce epidemiyolojik ve genetik çalışmalar, insanlarda kardiyovasküler hastalıklar, obezite, depresyon, kanser, bipolar bozukluk ve birtakım nörolojik hastalıklara yakalanma riskinin sirkadiyen saat bozukluğu ile ilişkili olduğunu göstermiştir.

Ritmik davranışların yaşla birlikte azalmaya başlaması, yaşlanmanın sirkadiyen saat üzerinde olumsuz bir etkisi olduğunu gösterir. Bu tür ritmik davranışların azaldığına dair en güzel örnek, yaş ilerledikçe uyku saatinin azalmasıdır. Hayvanlar da, insanlara benzer şekilde yaşlanma ile birlikte dinlenme-aktivite ritim bozukluğu gösterir. Bütün bunlar sirkadiyen saat ve yaşlanma ilişkisi üzerine çok sayıda araştırma yapılmasına neden olmuştur. Yaşlanma, birçok fizyolojik verinin kademeli olarak düşüşü ile tanımlanabilir. Bu fizyolojik veriler arasında, metabolik fonksiyonda azalma, yağ kütlesinde artma /yağsız kütlede azalma, uyku/uyanıklık siklüslerinde (döngülerinde) bozulma, bilişsel performansta azalma, retinal fonksiyonda düşme ve immün (bağışıklık) fonksiyonda düşmeler bulunur. Yaşlanma, tüm biyolojik süreçlerde olduğu gibi hem genetik faktörlerden hem de çevresel faktörlerden etkilenir. Bu faktörler arasındaki karmaşık etkileşimin daha kapsamlı bir şekilde anlaşılması, yaşlanma süreci hakkındaki bilgilerimizde birincil önemdedir. İnsanlarda yaşam boyunca sirkadiyen ritimlerin yavaş yavaş bozulduğu birçok çalışmada gösterilmiştir. Bu süreç içeresinde insanlarda uyku ritimleri yaşla birlikte daha da parçalı hale gelir ve uyku evresinin zamanlaması giderek daha erken olur. Benzer şekilde, yeme ve hormon salgısı ritimlerinin genliği ve büyüklüğü de yaşla azalır. Ek olarak vücut sıcaklığının da sirkadiyen genlikte yaşla ilişkili bir azalmayı gösterdiği görülür. Yaşla ilişkili bu tür sirkadiyen değişiklikler, erken aktivite başlangıcına geçiş ve uyku-uyanma döngüsünde aksamalar da dahil olmak üzere hayvan modellerinde görülmüştür.

Bu alandaki araştırmalarda kullanılan önemli proteinlerinden biri de CLOCK (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput) proteinidir. CLOCK protein eksikliğinin yaşam süresini önemli ölçüde etkilediği anlaşılmıştır. CLOCK geni düşürülmüş farelerle yapılan çalışmalarda, mutant farelerin ortalama ömrünün yabanıl tip fareler ile karşılaştırıldığında % 20’den fazla azaldığı görülmüştür. CLOCK protein eksikliği yabanıl tip farelere kıyasla mutant farelerde daha yüksek bir hızda yaşlanmaya özgü patolojilerin (katarakt ve dermatit gelişimi gibi)  ortaya çıkması ile sonuçlanmıştır.

Son 20-25 yılda yapılan çalışmalarla moleküler düzeyde sirkadiyen ritmi sağlayan, kontrol eden genler ve mekanizmalar ortaya çıkarılmıştır. Bu çalışmalar sirkadiyen ritmin ana saat proteinlerinin kendi aralarında etkileşimleri sonucunda ortaya çıkardıkları negatif ve pozitif döngüler sayesinde gerçekleştiğini göstermiştir. Memeli hücrelerde 24 saatlik kontrol, dört ana protein (CLOCK, BMAL1, CRY ve PERYOD) zaman bağlı olarak kendi aralarındaki etkileşim tarafından oluşmaktadır.

Gebze Teknik Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü’nden Doç. Dr. Nuri Öztürk ve İstanbul Üniversitesi Eczacılık Fakültesi’nden Prof. Dr. Alper Okyar, Koç Üniversitesi’inden Prof. Dr. Metin Türkay, Yağmur Umay Doruk, Darya Yarparvar, Dr. Şeref Gül, Dr. Ali Cihan Taşkın, Doç. Dr. İbrahim Barış’ın da yer aldığı ekibimiz yapıya dayalı ilaç tasarım ve deneysel yöntemler kullanarak ana saat proteinlerinden CLOCK ve BMAL1 proteinlerin  etkileşimini düzenleyen ve CLK8 olarak isimlendirilen küçük bir organik bileşik keşfetti. Çalışma, alanının en saygın dergilerinden Journal of Biological Chemistry’nin 17 Mart 2020 sayısında yayımlandı. Çalışmamızda bu molekülün biyolojik saatin önemli parametrelerinden olan genliği artırdığı gösterildi. Molekülün saat genliği azalan yaşlılarda kullanılması, yukarıda açıklanan hastalıkların (ruh hali, uyku problemleri vb) önüne geçilmesine olanak sağlayacak niteliktedir. Molekül ile pre-klinik çalışmalarına başlandı. Pre-klinik çalışmaları tamamlandıktan sonra Tıp Fakültesi ile birlikte yapılacak faz çalışmalarını geçen molekülün insan sağlığını iyileştirmeye etki ederek, hem ulusal hem de uluslararası teknoloji ve bilgi birikimine, ekonomiye ve sosyal hayata pozitif yönde katkı sağlaması beklenmektedir.