2023 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü: Aşı İçin mRNA’nın Değiştirilmesi

Ekim ayı muhtemelen bilim dünyası için yılın en heyecan verici ayı. Her yıl ekim ayında, Karolinska Enstitüsü’ndeki Nobel Meclisi en prestijli bilim ödülleri olan Nobellerin sahiplerini açıklıyor. Alfred Nobel’in vasiyeti uyarınca Nobel Ödülleri fizik, kimya, fizyoloji veya tıp, edebiyat ve barış olmak üzere beş farklı alanda “en önemli keşifleri yapmış olan” kişilere veriliyor.

Açılış 2023 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü ile yapıldı. COVID-19’a karşı etkili mRNA aşılarının geliştirilmesini mümkün kılan nükleozit baz modifikasyonları üzerine çalışmalarıyla Katalin Karikó ve Drew Weissman, ödülün ortak sahipleri oldu.

Aşılar özetle, bağışıklık sistemimizi belirli bir hastalık yapıcıya (örneğin bir bakteri ya da virüse) karşı cevap üretmesi için uyaran kimyasallar. Bu da vücuda, söz konusu hastalık yapıcıyla gerçekten karşılaştığında avantajlı bir başlangıç sağlıyor.

COVID-19 öncesinde aşı üretimi için çok sayıda farklı yöntem kullanıldı. İlk üretilen aşılar, hastalık yapıcı organizmaların inaktive edilmiş veya zayıflatılmış hallerini kullanan geleneksel yöntemlere dayanıyordu. Çocuk felci, kızamık ve sarı humma aşıları büyük ölçüde bu şekilde üretilmişti. Ancak bu yöntem hem oldukça zaman alıcı hem de bazı açılardan riskli.

Biyoteknoloji ve moleküler biyoloji alanındaki ilerlemeler, aşıların geliştirilmesi ve üretiminde devrim yarattı. Bilim insanları artık aşı geliştirmek için virüslerin tamamı yerine belli parçalarını kullanabilir duruma geldiler. Virüslerin genetik maddelerinin bazı bölümlerini kullanmaya başladılar, özellikle de belirli yüzey proteinlerini kodlayan kısımları. Bu şekilde üretilen aşılar, tek başına zararlı olamayacak bu parçaları kullanarak, sanki o organizma gerçekten vücuda girmiş gibi bir bağışıklık yanıtı oluşturur. Gerçek bir hastalığa neden olmadan… Bağışıklık sistemi bu yüzey proteinlerini “yabancı” olarak tanır, bağışıklık yanıtı olarak onlara karşı antikorlar üretir ve bağışıklık hafızasına kodlar. Böylece, vücut o organizmayla gerçekten karşı karşıya kalırsa, bağışıklık sistemi hızlı bir şekilde onu tanıyabilir ve antikor üretmeye hemen başlayabilir. Alternatif bir yöntem de vücuda hiçbir zararı olmayan bazı virüsleri bu genetik madde parçalarını taşıyacak birer araç, yani vektör olarak kullanmaktır.

Fakat bir virüsün tamamının ya da sadece proteinlerinin, hatta sırf genetik kod parçalarını taşıyan vektörlerin kullanıldığı aşıların üretiminde bir dezavantaj var. Bu aşıları üretmek için bol miktarda hücre kültürü kullanmak zorundasınız. Bu da hem çok fazla kaynak gerektiriyor hem de bir salgın ya da pandemi durumunda yeterince hızlı üretim yapılamıyor. Sentetik biyoloji teknikleri sayesinde aşıların sıfırdan tasarlanıp üretilmesi mümkün olunca, hücre kültürlerinin geliştirilmesine de gerek kalmadı. Böylece üretim hızı arttı ve kontaminasyon riski de azalmış oldu.

Nihayetinde, Pfizer-BioNTech ve Moderna’nın COVID-19 aşılarında da kullanılan mRNA aşı teknolojisi geliştirildi. Bu çığır açan yaklaşımda vücuda verilen küçük bir mesajcı RNA (mRNA) parçası, vücut hücrelerine virüsün yüzeyinde bulunan zararsız bir proteini (spike protein) üretmeleri talimatını iletiyor. Bunun devamında gerçekleşenler, diğer yöntemlerle üretilmiş aşılarla aynı: Bağışıklık sistemi bu proteini tanımayı ve onunla savaşmayı öğreniyor, böylece de gerçek virüsle karşılaşmadan önce bağışıklık sağlanıyor.

Hücrelerde genetik bilgi DNA’da kodlanmış haldedir. Bu kod, ihtiyaç duyulduğunda mRNA’ya aktarılır ve mRNA, vücudun protein üretiminde bir “şablon” olarak kullanılır. Bilim insanlarının hücre kültürü kullanmadan (in vitro) mRNA üretmek için geliştirdikleri ilk yöntemlerde, ortaya çıkan molekül genellikle kararsızdı ve enflamasyon tepkilerine yol açıyordu. Bu molekülleri vücuda vermek de kolay değildi, çünkü bu mRNA’yı saracak karmaşık taşıyıcı lipid sistemleri gerekiyordu. Bunlar tedirgin edici engellerdi.

Macar biyokimyacı Katalin Karikó, mRNA’yı tedavi amaçlı kullanmak için yöntemler geliştirmeye odaklanmıştı. 1990’ların başında Pennsylvania Üniversitesi’ndeyken immünolog Drew Weissman ile çalışma arkadaşı oldular. Her ikisi de dendritik hücrelerle ilgileniyordu. Bu hücreler, bağışıklık takibinde ve aşı kaynaklı bağışıklık tepkilerinin aktivasyonunda önemli işlevlere sahipti. İkili kısa süre sonra birlikte çalışmaya başladı ve farklı RNA türlerinin bağışıklık sistemiyle nasıl etkileşime girdiğini incelemeye koyuldu.

Karikó ve Weissman, hücre kültürü olmadan üretilen (in vitro) mRNA’lar vücuda verildiğinde enflamatuar tepkilere yol açan şeyin dendritik hücreler olduğunu fark ettiler. Bu hücreler mRNA’yı yabancı bir madde olarak tanıyor ve bu da enflamatuar sinyal moleküllerinin salınmasına neden oluyordu. Memeli hücrelerinde üretilen mRNA böyle bir duruma yol açmazken, in vitro olarak üretilen mRNA’nın neden “yabancı” damgası yediğini merak ettiler. Memeli hücrelerinde RNA’yı oluşturan dört bazın (A, U, G ve C) genellikle kimyasal olarak modifiye edildiği biliniyordu; in vitro olarak üretilen mRNA’da ise bu özellik bulunmuyordu. Nedenin gerçekten bu olup olmadığını araştırmak isteyen ikili, farklı şekilde değiştirilmiş bazlar taşıyan bir sürü mRNA varyantı üretti. Kimyasal olarak değiştirilmiş bu bazlar enflamatuar tepkiyi ortadan kaldırdı. Böylece, tedavi amaçlı kullanmak için daha güvenli mRNA moleküllerini laboratuvarda sıfırdan üretmek için umut verici bir yol bulunmuş oldu. Elde ettikleri sonuçları 2005 yılında yayımlandılar -COVID-19’un dünyayı sarsmasından 15 yıl önce…

Karikó ve Weissman daha sonraki çalışmalarında, modifiye edilmiş bazlara sahip mRNA’nın modifiye edilmemiş mRNA’ya göre daha yüksek miktarda protein üretimi sağladığını da gösterdiler. Daha düşük enflamatuar tepki ve daha yüksek protein üretimi, iki araştırmacının, in vitro transkripsiyonlu mRNA’yı tedavi amaçlı kullanma girişimlerinin önündeki iki büyük engeli ortadan kaldırdığı anlamına geliyordu.

COVID-19 salgını başladığında, bazı şirketler ve araştırma grupları bu yeni mRNA teknolojisini kullanarak aşı geliştirmeye (özellikle Zika virüsü ve MERS-CoV için) çok önceden başlamıştı. İki şirket de aynı teknolojiyle SARS-CoV-2 yüzey proteinini hedef alan bir aşı geliştirmek üzere hızla çalışmaya başladı. Aşılar çok kısa sürede hazırlandı, çok yüksek koruyucu etkileri olduğu kanıtlandı ve Aralık 2020 gibi erken bir tarihte onaylanarak dünya çapında milyonlarca hayat kurtardı.

mRNA aşılarının en göze çarpan özelliği, etkileyici bir hızla geliştirilebilmeleri. Aynı teknoloji bir gün farklı terapötik proteinleri vücuda vermek ve bazı kanser türlerini tedavi etmek için de kullanılabilir.

Katalin Karikó ve Drew Weissman’ın çığır açan çalışmaları ve bulguları, insanlığın yaşadığı en büyük sağlık krizlerinden biri sırasında bilim insanlarının rekor hızda etkili aşılar geliştirmesini mümkün kılmakla kalmadı, aynı zamanda mRNA’nın bağışıklık sistemiyle nasıl etkileşime girdiğine dair anlayışımızı da değiştirdi.