Hücrelerinizi Yeniden Programlatmak İster misiniz?

Bazen bazı hastalıklarda uygulanan tüm tedaviler karşılıksız kalabilir; daha farklı ve zor bir şeye ihtiyaç duyulur. Son zamanlarda daha çok genetik ve kronik metabolik hastalıklarda kök hücre tedavisinin gerekliliği gündeme geliyor. Özellikle lösemi, lenfoma ve bazı diğer kan hastalıklarında bazen tek çözüm kök hücre ya da kemik iliği nakli deniyor. Fakat bu hiç de kolay bir yöntem değil; her şeyden önce donör ve hasta arsında doku tipi uyumu olmalı. Uyumlu bir donör bulabilmek için bazen binlerce insandan kan örneği almak gerekiyor. Hastalıkların saldırgan yapısı da göz önünde bulundurulduğunda zamana karşı yarışmak da cabası.

 Fakat 2008’de Kyoto Üniversitesi’nden Prof. Dr. Shinya Yamanaka’nın “sihirli” buluşu sayesinde kök hücre konusunda artık elimiz kolumuz bağlı değil; kan hücresi mi istiyoruz örneğin, Yamanaka’nın buluşuyla buyurun kan hücreniz hazır; beyin hücresi mi lazım, biraz zaman alır ama imkânsız değil. Üstelik de başkasından değil, kendi hücrelerinizden elde edilebiliyor.  

Alanının en seçkin dergilerden biri olan Nature Chemical Biology’nin 8 Nisan tarihli sayısında çok önemli bir makale yayımlandı. Önemli çünkü, makalede bahsedilen araştırma, Yamanaka’nın devrimsel buluşuna çok büyük katkılar sağlamasının yanı sıra birçok insan için umut kapılarını aralamanın da yolunu açıyor. Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden Doç. Dr. Tamer Önder ve ekibinin yürüttüğü TÜBİTAK ve Katip Çelebi-Newton Fonu tarafından desteklenen çalışma sayesinde, kök hücre çalışmalarında aşılması gereken önemli engellerden bir kısmı aşılabildi; yeni bir devrin başlaması için gereken koşullar sağlandı. Doç. Dr. Tamer Önder ile bu önemli çalışması hakkında görüştük. Ama çalışmanın gerçekten neden bu denli önemli olduğunu anlayabilmek için önce bir parça geriye gidip kök hücre elde etme konusuna göz atalım.

Gözlerimiz, kalbimiz, derimiz, kanımız… Hepsi birbirinden farklı hücrelere sahip. Oysa henüz minicik bir embriyoyken ne gözümüz ne de kalbimiz vardı. Tek tip hücrelerimizle dönüşüm için zaman kolluyorduk. Bu tek tip hücre, pluripotent adı verilen ve özelleşmiş hücre tipine dönüşme yeteneğine sahip kök hücre aslında. Zamanla bazı genlerin aktifleşmesi sayesinde bu hücreler farklılaşıp değişik hücre tiplerine dönüşüyor. Bu dönüşüm sonrasındaysa artık çok sınırlı ve vücudumuzun sadece belirli yerlerinde pluripotent hücreye sahip olabiliyoruz. Ama onları da, istediğimiz gibi manipüle edip istediğimiz hücre tipine dönüştüremiyoruz; sadece kendi bulundukları bölgelerdeki hücre tipine dönüşebiliyorlar. Oysa bizim bazen bir Parkinson hastası için sinir hücresine ya da lösemi hastası için kan hücrelerine şiddetle ihtiyacımız oluyor. İşte Yamanaka’nın 2012’de Tıp ve Fizyoloji Nobel Ödülü’nü almasını sağlayan araştırması da bunu mümkün kılıyor. Ama… Her zaman bir ama var!

Hücresel Yeniden Programlama

Yamanaka’nın “Hücresel Yeniden Programlama” adını verdiği yöntemle embriyonun çok erken safhalarında var olduğunu bildiğimiz pluripotent hücrelerin elde edilmesi mümkün. Embriyo safhasından sonra bu hücreler vücudumuzda bulunan kan, beyin, deri… gibi yaklaşık 200 farklı tür hücreye dönüşüyor. Bu nedenle de her lazım olduklarında vücudumuzdan temin edebileceğimiz hücreler değiller ne yazık ki. Yamanaka’nın çalışmasıyla pluripotent kök hücreler başka hücrelerden elde edilebiliyor. Üstelik kişinin kendi hücresi olduğu için uyum sorunu da ortadan kalkıyor. Bu yöntemde deri hücrelerine, embriyonik kök hücrelerde çok etkin olan ama deri hücrelerinde etkin olmayan dört gen aktarılıyor. Yamanaka faktörleri adı verilen bu genler OCT4, SOX2, KLF4 ve MYC. Bu genlerin yeniden aktif hale getirilmesi deri hücresini tıpkı embriyo safhasında olduğu gibi pluripotent kök hücrelere dönüştürüyor; fakat bunlar başka hücrelerin dönüştürülmesiyle elde edildiklerinden bunlara indüklenmiş pluripotent kök hücre, kısaca iPS deniyor. Her ne kadar yöntem tıkır tıkır çalışsa da, iyileştirilmesi gereken noktalar olabilir bazen. Yamanaka’nınkinde de özellikle iki nokta iyileştirilmeye ihtiyaç duyuyordu. Öncelikle bu dönüşüm 3-4 hafta gibi uzun zaman alıyordu, ayrıca yeniden programlama oranı epeyce düşüktü: yüz binde bir.

Di’li geçmiş zaman kullanıyoruz çünkü Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden Doç. Dr. Tamer Önder, doktora öğrencileri Ayyub Ebrahimi ve Kenan Sevinç ile Oxford Üniversitesi’nden işbirliği yaptıkları Prof. Dr. Udo Oppermann’ın çalışmaları sonucunda hem bu bekleme süresi kısaldı hem de başarı oranı arttı.

Farklı Yaklaşım İşe Yarar

Peki geri dönüşüm yüzdesi neden bu kadar düşüktü? Yukarıda bahsettiğimiz genlerin deri hücresine aktarımında virüslerden faydalanılıyor. Fakat her ne kadar etkili birer araç olsalar da, virüsler bazen başlarına buyruk davranıp bu genleri kromozomun herhangi bir yerine ekleyebiliyorlar. Kimi zaman çok önemli bir başka genin ortasına bıraktıkları da oluyor ve bu da o genin bozulmasına yol açıyor. Diyelim ki, hücrenin bölünmesini yavaşlatan geni bu şekilde baskıladık, o zaman hücrenin kansere eğiliminin artmasına yol açabiliriz. Dolayısıyla virüsleri kullanmadan bu yöntemin uygulanması çok daha etkili olur diye düşünen Tamer Önder, “Bazı kimyasallardan yararlanabilir miyiz?” diye araştırmasına başlamış. Önder ve ekibinin ilk düşündüğü, bir hücrenin kimliğini oluşturan ve o şekilde hayatına devam etmesine sebep olan aktif genlerin baskılanmasını sağlayacak molekülleri test etmek olmuş. Daha doğrusu bu genlerin aktive olmalarını sağlayan proteinleri baskılamayı hedeflemişler.

Bu noktada Oxford’daki araştırmacılarla bir araya gelmişler. Oppermann bu tür kimyasallar üzerine çalışıyor, hatta kendi ürettiği kimyasallardan oluşan bir koleksiyona sahip. Protein yapısı belli olduğundan ona bire bir uyacak bir kimyasal üretebilirlerse virüslerde olduğu gibi başka bir gene bağlanma olasılığını eleyebileceklerini hesaplamışlar. Hedefli denemeler yaparak iki kimyasalın deri hücresini kök hücreye dönüştürme konusunda istedikleri sonuçları verdiklerini gözlemlemişler. Bu aslında, dört Yamanaka faktöründen ikisinin artık gereksiz olduğu anlamına geliyor. Bu işi dört yerine iki faktörle gerçekleştirebilmek de bekleme süresini neredeyse bir haftaya kadar indirmiş. Öte yanda daha önemli katkısıysa başarı oranını yüzde 1’e kadar yükseltmesi olmuş.

Araştırmanın bundan sonraki aşaması, diğer iki Yamanaka faktörünü de bertaraf etmeye çalışmak. Bu sayede yöntemin klinik çalışmalarda kullanımı çok daha kolay olacak, çünkü virüsler ortadan kalkınca yanlış gene bağlanma ve istemedikleri halde bir genin özelliğini baskılama tehlikesi kalmayacak. Aslında ABD ve Japonya’da kısıtlı da olsa, klinik bazı çalışmalar yapılıyor. Özellikle Parkinson ve sarı nokta hastalığı gibi dejeneratif bazı hastalıkların tedavisinde, hastadan alınan deri hücresi kök hücreye dönüştürüldükten sonra aslında hastanın ihtiyaç duyduğu hücre tipine çevrilip işe yarayıp yaramadığı klinik düzeyde araştırılıyor. Tamer Önder ve ekibinin çalışması sayesinde bu denemeler daha verimli şekilde sürdürüleceğinden daha fazla alanda deneme yapılabilecek. Kanser gibi bazı çok ciddi hastalıklarla mücadele eden birçok hasta ve yakınları için kök hücre tedavisini çok daha olası kılabilecek bu çalışmanın yeni bir dönemin başlamasına, yeni ve hızlı tedavilerin geliştirilmesine yol açacağı kesin.