Vücut Savunmasına Yeni Silahlar


Raşit Gürdilek

Elif Yılmaz

Savaş dediğin zor zenaat. Etkili bir savunma için, düşmanın kadar, ordunu da iyi tanıyacaksın. Hazırlık düzeyini, güçlü ve zayıf yanlarını iyi bileceksin. Yetersizliklerini, akıllı stratejiler geliştirerek, yeni silahlar tasarlayarak gidereceksin. Hele savaş meydanı, biyoloji, tıp, genetik alanlarındaki büyük ilerlemelere karşın hâlâ işleyişini tam olarak bildiğimizi söyleyemeyeceğimiz insan vücuduysa, sorunlar daha da çetrefilleşiyor. Diyelim, yaşamsal bir organımız işlev göremez hale geldi. Vücut bunu tamir edemediği gibi, bu aksaklık her şeyin saat gibi işlemesine kurgulanmış organizmamızda başka hayati hasarlara da yol açıyor. Eee, ne yapacağız? Başka hayvanlardan  (gönüllü olmasa da) destek alacağız. Ya da mikrobiyologlar, genetik mühendisleri ve nanoteknoloji uzmanı fizikçilerin ortak çalışma ürünleri yapay malzemelerden medet umacağız. Ama, bir dakika! Vücudumuzun savunma ordusu olan bağışıklık sistemi savaşçılarının uymak zorunda oldukları bir emir var: “Kendi vücuduna ait olmayan her şeye saldır!” Eh, ne demişler? Silahınız varsa parmak tetiğe gider ve yoldan çıkmak an meselesi. Ordumuz işgal kuvvetleri sanıp kendi  mevzilerine saldırıyor. Ya da, doğal ya da yapay yardımcı yabancı kuvvetlere. Dolayısıyla iyi bir savaş planının, vücudumuzu vücudumuza rağmen savunmaya gelen dost kuvvetleri de gayretkeş savunma birliklerinden koruması gerekiyor.
Koç Üniversitesi Biyomimetik Malzemeler, Hücre ve Doku Mühendisliği Laboratuvarı’nda Doç Dr. Seda Kızılel ile, yüksek lisans ve doktora öğrencilerinden kurulu ekibinin yaptığı da tam olarak bu.

Aslında laboratuvar deyince Hollywood filmlerindeki her tarafında rengarenk ışıkların yanıp söndüğü,çelik kapılarının şifreyle açıldığı, içeride steril önlükler, başlıklar ve galoşlarla görevlilerin oraya buraya koşuşturduğu futbol sahası büyüklüğünde mekanlara şartlanmışız. Ya da “deli profesörün”  gözlerindeki ürkütücü pırıltıyla ve arada çıkardığı “hihohaa” sesleriyle, içlerinde bir takım organlar olan ve üzerlerinden elektrik telleri çıkan kavanozları incelediği, koca taşlarla örülü loş şato  mahzenlerine...
Oysa, Chicago Üniversitesi’nde öncü çalışmalara imza atan ekibin içinde yer almış olan genç komutan ve kurmay heyetinin savaş planlarını tasarlayıp yeni donanımları sınadığı “harekat merkezi”,  şöyle hallice bir oturma odası boyutlarında, en teknolojik görünümlü aygıtı, aynalar ve merceklerle ışığı kırıp bölüp, bir çizgi halinde yönlendiren bir lazer düzeneği olan, onun ötesinde alışılmış küçük metal dolaplar, fırınlar, ve bir mikroskobun bulunduğu bir mekan.
Ancak burada başta diyabet ve kanser olmak üzere, şimdiye kadar tıbbın çaresiz kalmış olduğu hastalıklara karşı yeni  stratejiler, tedavi yöntemleri geliştiriliyor. Halk arasında yaygın olarak “şeker” diye bilinen hastalığın bir türü olan “Tip I diyabet”, pankreasın üretemediği  ve vücut tarafından gıdalardaln alındıktan sonra kana karışan şekeri enerjiye dönüştürülmek üzere metabolize eden “insulin” adlı salgının dışarıdan alınmasını gerektiriyor.  Bunun da anlamı, hastanın her yemekten önce (eğer bir restoranda yeniyorsa meraklı bakışları üzerinde toplayacak şekilde) gerekli insulin dozunu kendine enjekte etmesi demek.

İnsulin, değişik hücrelerin pankreasta kümeler halinde bir araya gelmeleri nedeniyle  “adacık” diye adlandırılan hücrelerde salgılanıyor. Bu adacıklarda insulini salgılayansa Beta denen bir hücre. Adacık hücreleri ,büyüyüp  çoğalmayan hücreler. Dolayısıyla vücudun bağışıklık sistemi bunlara kuşkuyla bakıyor ve bünyenin zayıf bir zamanında saldırıya geçip bunları parçalıyor. Vücut da bunları yeniden üretemediği için sözkonusu insanlar diyabet olup harici insuline bağımlı hale geliyorlar.
Peki, vücudu yeniden insulin üretir hale getirmek mümkün mü? Eğer yeni adacık hücreleri naklederseniz mümkün. Batı’da, genelde bu hücreleri ölülerin pankreasindan steril koşullarda ayııklayip, karaciğer anadamarından hastaya naklediyorlar. Ama tabii, bu durumda alıcının bağışıklık sisteminin sürekli bastırılması gerekiyor ki, bu da kişiyi başka hastalık yapıcı organizmaların saldırısı karşısında savunmasız bırakıyor. Bir başka alternatif de adacık hücrelerini hayvanlardan ayıklayarak insanlara nakletmek. Domuzun insulini, insana en yakın olanı. Tabii, bu alternatifte de, yine nakledilen hücreleri  korumak için bağışıklık sisteminin bastırılması gerekiyor.

Dr. Kızılel ve ekibinin üzerinde çalıştıkları projenin hedefi, bağışıklık sisteminin bastırılmasına gerek bırakmaksızın adacık hücrelerinin nakledilmesini sağlamak. Bunun için iki yöntem üzerinde çalışılıyor, başka Türk üniversitelerinde fare ve sıçanlardan ayıklanan hücrelerle. Yöntemlerden biri, nakledilen adacık hücrelerini bir koruma kalkanı içine alarak saldırıdan korumak. İkincisiyse, bağışıklık hücrelerini kandırmak!  

Her ikisi için de ekip, adacık hücrelerini, vücudun doğal ortamında hücreleri çevreleyen ve “hücre dışı matriks” diye adlandırılan sıvının işlevini görmek için tasarlanıp oluşturulan biyouyumlu (vücut tarafından reddedilmeyen) sentetik hidrojel içine alıyor. Bu jel poroz (küçük deliklerle çevrili) olduğu için, küçük bir molekül olan insulin bu deliklerden dışarıya sızabiliyor. Buna karşılık büyük moleküllerden oluşan bağışıklık sistemi hücreleri, içeri girip yabancı hücreleri yok edemiyor. Hidrojel içine kök hücreler, damarlaşma sağlayıcı büyüme faktörleri gibi değişik materyaller eklenerek yalancı adacıkların işlevsel liği artırılmaya çalışılıyor. Ve tabii, nakilden sonra da bağışıklık sistemine karşı hangi savunma silahlarıyla donatılacağı planlanıyor.
İkinci mücadele yöntemini de ekip, vücudun bağışıklık sistemine karşı yine bağışıklık sistemini kullanma stratejisi üzerine kurguluyor. Nasıl mı? Köstebekler kullanarak! Dr. Kızılel ve ekibi, adacık hücrelerini  jel içine aldıktan sonra, bunların çevresine, “öldürmeye programlanmış” olanları değil de, istihbarat toplayıp bilgi iletme işleriyle görevli ikincil bağışıklık hücreleri de yerleştirecek. Resmi adları T-regülatör hücreler olmasına karşın, camiada “polis hücreleri” de denen, görece küçük yapıdaki bu hücrelerden beklenen , öldürücü ya da “katil hücre”  denenlere “burası temiz; yabancı falan yok!” demeleri. Hile olarak bunların seçilmelerinin nedeni, daha önceki çalışmalarda alıcı kişilerin kanından alınıp çoğaldıktan sonra tekrar verilmesiyle, nakledilen organa toleransın artmış olduğunun gözlenmesi.
Kızılel ve ekibinin çalışmalarının yoğunlaştığı bir başka anakol da biyomimetik malzemeler. Bunlarla kastedilen, doğadaki gibi belirli ortamlara duyarlı, böyle ortamlarda çözülen maddeler. Örneğin, Ph’a (asitliğe) duyarlı jeller. Bunlar, içlerine yüklenen ilaçları, yolda parçalanıp gereksiz yerlerde boşaltmadan  vücudun belli bölgelerine , hatta hücrelerin içine taşımak için geliştirilen malzemeler. Mesela epileptik bir ilacı, midede parçalanmadan ince bağırsağa göndermek gerekiyor. Ph’a duyarlı sentetik hidrojelin içine yüklediğinizde, jel, düşük asitlikteki mideden geçip, daha yüksek Ph değerindeki ince bağırsağa salimen varıyor ve orada parçalanarak yükünü boşaltıyor. Ekip, yurtdışında ışığa duyarlı biyomimetik malzemelerle yapılan çalışmalara yeni bir boyut getirmiş. Bu çalışmalar, genellikle korunma gerektiren morötesi (Ultraviyole-UV) ışınlarla yapılıyor. Kızılel ve ekibiyse, görünür (optik) dalga boylarına duyarlı biyouyumlu sentetik hidrojeller oluşturmuş.
Dünyada ses getirmeye aday bir başka çalışma, kanserle mücadele için manyetik nanoparçacıklarla enzime duyarlı biyomimetik malzemeler. Daha önce dünyada yayımlanmış çalışmalar arasında kanser tanısı için yönlendirilebilir manyetik nanoparçacıkların kullanılmasına rastlanıyor.

Ne var ki, bunlar çıplak olarak, yani kaplanmamış halde ya da birtakım polimerler doğrudan nanoparçacık üzerine bağlanmış  olarak damardan veriliyor. Ama bu durumda kümeler haline toplanıp kendilerini ele verdiklerinden bağışıklık sisteminin saldırısına maruz kalıyorlar. Dr. Kızılel’in laboratuarındaysa, bu nanoparçacıklar Türkiye'de  ilk kez koruyucu bir jel içine alınmış. Bunlara akıllı (smart) hidrojel de deniyor.

Bu çalışmada önce, kanser tanısında da kullanılan, ama manyetik özellikte olduğundan manyetik alanlarla yönlendirilebilen  demir oksit nanoparçacıklar, ortamda enzim olduğunda zincirleri parçalanan özellikteki  jel içine alınıyor. Ardından,  jel keseciğin yüzeyine tümör hücresinin reseptörüne bağlanmasını sağlayan ve bazı enzimelere duyarlı olan protein parcaları bağanıyor. Bunlar sayesinde hücrenin içine giren ve manyetik nanoparçacık  içeren  bu jel, hücre içindeki  kolajenaz enzimiyle karşılaşınca dağılıyor ve içine yüklenmiş olan kanser ilacı, tümör hücresinin çekirdeğini parçalayarak hücreyi öldürüyor. Yine bu nanoparçacıklarla ilgili olarak üzerinde durulan bir başka olasılık da bu mikrorobotları enzim yerine ışığa, örneğin kızılaltı (infrared) ışığa duyarlı yapıp, vücuda nüfuz eden bu ışık sayesinde istenen yerde aktive edip nanoparçacığın yapısının değiştirilebilmesi, örneğin katlanabilmesinin sağlanması.
Dr. Kızılel’in laboratuarında doku üzerinde de çalışmalar yapılıyor. Kyoto Üniversitesi’nden Japon araştırmacılarla işbirliği halinde başlatılacak bir projenin hedefi, damar yapıları oluşturmak. Projenin merkezinde yine adacık hücreleri var. Adacık hücreleri, Kyoto Üniversitesi’nde üretilen “nanojel” denen, metrenin milyarda biri ölçeklerinde boyutlara sahip, ama belli ortamlarda (örneğin suda) bozunabilen “nanojeller” ve Kızılel’in laboratuarında üretilen jellerle birleştirliip hibrid bir yapı oluşturulacak. Sonra, bunlar içine damarlaşmayı sağlayacak moleküller bağlanarak, onayı yeni alınmış hayvan deneyleriyle damarlaşma sağlanıp sağlanmadığına bakılacak.
Damarlaşma neden bu kadar önemli? Nedeni, bu adacık hücrelerinin doğrudan pankreasa değil, karaciğere nakledilebilmeleri . Bir pankreası onarmak için yaklaşık 300.000 adacık hücresi gerekiyor. Ve bu hücreler, en azından şimdilik, yalnızca çıplak, yani kaplanmamış olarak nakledilebiliyor. Bu halleriyle bile bu kadar hücre, çok kanlı bir ortam olan karaciğerde, her tarafa dallanmış olan kılcal damarları tıkayabiliyor, ve hücreleri taşıyan sıvı da basıncı arttırarak karaciğer fonksiyonlarında bozulmalara neden oluyor. Kaldı ki, hidroejellerle kaplanmaları halinde boyutları daha da büyüyecek olan adacık hücreleri, tıkanmaları arttıracak.
Ayrıca, nanojellerle bağışıklık sistemi saldırısına direnebilseler bile, bu hücreler nakledildikleri karın boşluğunun görece az oksijenli ortamında hayatiyetlerini ve işlevlerini kaybedebiliyorlar. Bu nedenle adacık hücrelerini kendi damar dokularıyla donatıp kan gereksinmelerini kendilerinin karşılaması, projenin nihai hedefi. Bunun için önce, sözü edilen hibrid jel malzeme içinde damarlaşmanın gerçekleşip gerçekleşmediği, “in vitro” (laboratuar ortamında) ve “in vivo” (vücut içinde) gözlenecek. Eğer damarlaşma oluyorsa, sonraki aşamada damarlaşma, adacığın etrafında oluşturulmaya çalışılacak. Yani adacığın etrafındaki jelin bozunmasıyla damarsal yapılar ortaya çıkacak. Ardından da bu damarlar sayesinde adacık hücrelerinin insulin salgılama işlevlerindeki değişiklikler izlenecek.  
Dr. Kızılel, öteki biyomimetik çalışmalar arasında, hidrofobik (su sevmez) malzemelerin kendi laboratuarında oluşturulan jellerle kaplanmasıyla, kontrollü ilaç salımı sayesinde örneğin Alzheimer hastalığının tedavisine  ve Tip II diyabete yönelik olarak da, insulini parçalayan enzimlerle yapılan çalışmaları sayıyor.

Laboratuarın ekipman donanımının merkezinde  “fotopolimerizasyon” (ışıkla polimerleştirme) işlemini gerçekleştirerek örnek sıvı içindeki “fotobaşlatıcı molekülleri” belli dalgaboylarındaki ışıkla  üst enerji durumlarına uyarıp radikaller haline getiren bir lazer düzeneği  bulunuyor.  Böylece çapraz bağlı polimer zincirlerinin oluşmasıyla sıvı ve içindekiler, kontakt lens kıvamında jellere dönüşüyor. Ayrıca, çalışmaların ve deneylerin yürütülebilmesi için böyle bir laboratuarın standart donanımı var. Peki bu etkileyici çalışmaların gerisindeki insan daha doğrusu beyin gücü? Sayısal eksikliklerini bilgi ve motivasyonlarıyla tamamlayan birkaç master ve doktora öğrencisi.

Özlem Çevik, başarıya zaten abone. Yıldız Teknik Üniversitesi Biyomühendislik Bölümü’nü birincilikle bitirmiş ve TÜBİTAK bursuyla Koç Üniversitesi Kimya ve Mühendislik Bölümü’ne Seda Kızılel’in yönetiminde master çalışması için gelmiş. Çalışmaları, Ph değişimine duyarlı olarak biçim değiştiren hidrojel sistemleri üzerine.
Tuğba Bal da İTÜ Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü’nden mezun. Master çalışmalarını Dr. Seda Kızılel’in laboratuarında tamamladıktan sonra, yine burada doktora çalışmalarını Tip I diyabet üzerinde yürütüyor. Laboratuarda polietilin glikol adlı su tabanlı hidrojeller yapıp, adacık hücrelerini bağışıklık sistemi saldırısından korumak için bu jellerle kaplıyor. Çalışmada ayrıca adacık hücrelerinin yanına, başka bir üniversiteden temin edilmiş, yağ dokusundan ayıklanma kök hücreleri de konunca, adacık hücrelerinin işlevlerinde ciddi artışlar gözlenmiş. Bir sonraki aşamada, jel içine adacık hücreleri ve kök hücrelerin yanısıra büyüme faktörleri de eklenerek damarlaşma sağlanmaya çalışılacak.

Bu küçük, ama kullandıkları kökhücreler gibi “multipotent” ekibe ve hocalarına teşekkür ederek, çalışmalarının somut meyvelerini kısa sürede göreceğimize olan güvenle laboratuardan ayrılıyoruz. Raşit Gürdilek-Elif Yılmaz