Hücre Plakanızı Nasıl Alırdınız?
Koç Üniversitesi Kimya ve Biyoloji Mühendisliği Bölümünden Prof. Dr. Seda Kızılel ve ekibi hücre plakları üzerine geliştirdikleri öncü çalışmalar ve canlı hücrelerin doku onarımı konusunda devrim yaratacak projeleri ile TEKNOFEST 2023’te yaşam bilimleri alanında birincilik ödülünün sahibi oldu. Prof. Dr. Kızılel ile kendilerini bu önemli buluşa götüren zorlu süreci KURIOUS’a anlattı.
İncecik bir kâğıt düşünün, tıpkı bir yara bandı gibi. Ve bu kâğıdın hücrelerden oluştuğunu düşünün, üstelik kendi hücrelerinizden. Vücudunuzda hasar gören bir dokuya yapıştırıldığında, orayı kendi hücrelerinizle tamir edebiliyor olsun. Kulağa bilim-kurgu ürünü gibi gelen bu hücre kâğıtları (veya plakaları), hasar görmüş ya da işlev kaybına uğramış dokuların onarılmasında son 4-5 yıldır klinik uygulamalarda kullanılıyor. Özellikle de kalp, akciğer, kıkırdak ve gözün en dış tabakası olan korneada. Ancak, böyle bir onarıma belki de en fazla ihtiyaç duyulacak olan yer, sinir dokusu. Çünkü sinir hücreleri çok yavaş bölünüyorlar ve çevredeki diğer doku hücreleri daha hızlı çoğalarak hasarlı bölgeyi onlardan önce kapatıyor. Bu nedenle de sinir dokunun kendini iyileştirebilme kapasitesi son derece kısıtlı. Dolayısıyla, sinir doku hasarlarının onarımında hücre plakaları tam anlamıyla hayat kurtarıcı olabilir.
Gelelim nasıl üretildiklerine. Kişinin hasarlı dokusundan biyopsi yoluyla sağlıklı hücreler toplanıyor. Bu hücreler laboratuvarda özel yöntemlerle çoğaltılıyor ve yan yana gelmeleriyle bu hücre kâğıtları elde ediliyor. Bir nevi “kişiye özel” iyileştirici doku yamaları olarak düşünebilirsiniz. Hücreler kişinin kendisine ait olduğu için de doku reddi ihtimali yok. Bazen çoklu tabakalar halinde de üretilebiliyorlar. Hatta bu çoklu tabakaların bir kısmı, kullanılacağı organın yapısına uygun şekilde, farklı hücre tiplerinden de oluşabiliyor. Örneğin, kalpte yoğun kas dokusu ve üzerinde de ince bir epitel doku bulunuyor. Kalp için kullanılacak hücre plakası da aynı şekilde, altta kas ve üstte de epitel hücrelerinden üretilen çoklu tabakalardan oluşabiliyor. Bu plakaların alttaki dokuyu besleme gibi bir görevleri yok. Doğrudan bir yama gibi çalışıyorlar: Sağlıklı hücrelerden oluşan plakalar hasarlı bölgeyi örtüyor ve burada dokuyu rejenere ediyor, organı onarıyorlar.
Bu teknolojiye ciddi bir ihtiyaç var, özellikle de omurilik hasarları gibi, dokunun kendi kendini onarmasının zor olduğu tıbbi vakalarda. Dolayısıyla pazar payı da gittikçe yükseliyor. Önümüzdeki 10 yıl içerisinde akıllı hücre kültürü plakalarının üç milyar dolar kadarlık bir pazar payına ulaşması bekleniyor. Ancak büyük ölçekte üretimlerin yapılabilmesi için yatırım desteği şart.
Koç Üniversitesi Kimya ve Biyoloji Mühendisliği Bölümünden Prof. Dr. Seda Kızılel ile Dr. Kiyumars Jalili, Doktora Öğrencisi Esra Yalçın Kaya ve Işılay Göktan’dan oluşan ekibi, geliştirdikleri bu hücre kâğıtları (veya plakaları) ile TEKNOFEST 2023’te Sağlık ve Yaşam Bilimleri kategorisinde “En İyi Girişim” ödülünü aldılar. Heyecan verici bu yeni ürün biyoloji, kimya ve teknoloji birlikteliğinin nasıl meyveler verebileceğinin harika bir örneği.
Dr. Kızılel’in konuyla ilgili ilginç bir kişisel öyküsü de var. Bu çalışma için patent başvurusu yapmalarından birkaç ay sonra bir özofagus (yemek borusu) ameliyatı geçirmiş. Ameliyattan birkaç hafta sonra başvurularının kabul edildiğini ve hatta bir de ödül aldıklarını öğrendiğindeyse, geliştirdikleri bu hücre plakalarının aslında özofagusta da kullanılabileceğini düşünmüş. Ancak bunun operasyon esnasında yapılması gerektiğinden, kendi geliştirdiği üründen kendisi yararlanma şansı bulamamış.
Bu olayı yaşadığınızda nasıl hissettiniz?
Zamanlama gerçekten de ilginç oldu. Kansızlık nedeniyle özofagusta lezyonlar oluşmuştu. Kansızlık kadınlarda sık görülüyor, biliyorsunuz, bu durum uzun süre düzeltilemiyorsa gırtlakta bazı enzimler çalışmamaya başlıyor ve Plummer-Vinson adı verilen bir doku oluşabiliyor. Bu doku ne yazık ki daha sonra lezyon oluşturma riski barındırıyor. Ameliyatla bu doku kazındı. Kazıma sonrası iç doku iyileşirken, yeni oluşan skar dokusu ve ödem sebebiyle özofagusta daralma gerçekleşiyor ve yaklaşık 8-9 ay yutkunma güçlüğü oluyor. Tabii bunun için de defalarca tıbbi müdahale ile endoskopik olarak özofagusun açılması gerekti. Eğer ameliyat sırasında özofagustaki dokunun kazınmasından hemen sonra bu hücre plakalarını kullanabilme şansı olsaydı, bu sorunları yaşamayacaktım. Benim için iş işten geçmiş oldu. Ama benim gibi özofagus ameliyatı geçirenler, kendilerine ait hücrelerden üretilen bu tip ürünler kullanılırsa gırtlakta daralma gibi bir sorun yaşamayacaklardır. O ana kadar özofagus aklıma bile gelmemişti açıkçası. Çıkış noktamız omurilik hasarlarıydı, çünkü bu alanda çok ihtiyaç var. Ama aslında özofagusta, sinir dokusuna kıyasla daha kolay uygulanabilir.
Çalışmanızın dünyada başka örnekleri var mı?
Dünyada bu tip ürünler üzerinde çalışan başka gruplar da var. Japonya’da ağızdan alınan mukoza (astar) hücrelerini kullanarak hücre kâğıtları üreten bir grup var ve piyasadaki tek ürün şimdilik onlarınki. Fakat onlar bunu patenti çoktan alınmış, zor bir teknikle yapıyorlar ve kullandıkları tekniğin bazı kısıtlamaları var. Mesela, oda sıcaklıklarında çalıştıkları için hücrelerin canlılığı ve tabaka bütünlüğü kısmen de olsa bozuluyor. Sadece tek tabakalı çalışıyorlar ve sinir dokusuna yönelik verileri de yok.
Sizin ürettiğiniz hücre plakalarının üstünlüğü nedir?
Bizim kullandığımız teknik daha verimli ve daha hızlı. Hücre kâğıdını üretmekle bitmiyor iş, onu yüzeyden ayırmak da işin en önemli kısımlarından biri. Bunu yaparken hücrelerin canlı kalması ve kâğıdın bütünlüğünün bozulmaması gerekiyor. Biz bu zorluğu yüzeyin kimyasıyla oynayarak, sıcaklığa duyarlı yüzey tasarımı yoluyla aştık. Bu sayede, piyasadaki örneklere kıyasla, hücrelerin canlılığını ve işlevlerini koruyarak çoğaltabiliyor ve yüzeyden plaka bütünlüğünü bozmadan ayırabiliyoruz. Halihazırdaki uygulamalara kıyasla yüzey kimyasının kalınlığını kontrol edebildiğimiz ve levha oluşturma verimi yüksek hücre tabakaları üretebiliyoruz. Sinir hücreleri dahil farklı hücre tipleriyle denemeler yaptık ve en önemlisi de çok daha uygun maliyetle üretim yapabiliyoruz. Ama elbette bunlar bizim laboratuvarda elde ettiğimiz sonuçlar. Bunu yüksek ölçeğe taşıyabilirsek verilerimizi onaylama şansımız olur ve yapılan iş laboratuvarda kalmamış olur. Bunun için de bir yatırımcının bu projenin elinden tutması gerekiyor.
Ya büyük ölçeğe geçilemezse? O zaman proje olduğu gibi rafa mı kalkacak?
Laboratuvar verilerini onaylama şansı bulamazsak öyle olacak. Bu çok sık yaşanıyor maalesef. 2015’te yayımlanan çalışmamızda geliştirdiğimiz asfaltın içine bir polimer, onun içine de nanoparçacıkları kullanarak tuz entegre etmiş ve donmayı 27 dakika kadar geciktirebilmiştik. Ama pilot ölçekteki denemeleri şirket tarafında yapılmadığı için bu proje öylece kaldı. Laboratuvar sonuçlarını biraz daha büyük ölçekte doğrulayamadığınız zaman teknolojiyi geliştirdiğinizle kalıyor, hayata geçiremiyorsunuz.
Merak eden okurlarımız için biraz teknik ayrıntı alabilir miyiz? Hücreleri nasıl üretiyor ve nasıl ayırıyorsunuz?
Hücrelerin canlılığını koruyabilmek için onları 37 °C’de çoğaltıyoruz. Yüzeyde sıcaklığa duyarlı polimer kullanıyoruz. Önce bu polimerin üzerine sağlıklı hücreleri ekiyoruz ve çoğalıp hücre tabakasının oluşmasını sağlıyoruz. Ortamın sıcaklığı 5-7 derece azaldığında yüzeydeki polimer konformasyonel özellik gösteriyor (tersinir değişim) ve üzerindeki hücre tabakasını serbest bırakıyor.
Büyük ölçekli üretime geçilebilirse, sistem yine aynı mı olacak?
Evet. Ama tabii ki aşamaların tamamının, havadaki parçacıkların bile sayıldığı, çalışanların da özel giysiler giydiği, ultra steril koşullarda yapılması gerekiyor. Çıkan ürün de aynı şekilde olmalı. Yani bunu bir cerrah kullanacaksa, ürün operasyonda açıldığı ana kadar ultra steril kalabilmeli. Bunların hepsi, özellikle de kullanılan üretim üniteleri, maliyeti artıran şeyler. Yatırım esas bu yüzden şart.
Peki, her hücre tipine dönüşebilecek kök hücre plakaları üretmek de mümkün mü? Bu daha mı kolay olurdu?
Elbette, kök hücre plakaları da üretilebilir. Fakat farklı kök hücre tipleri var ve siz hangi dokuyu elde etmek istiyorsanız, ona dönüşebilecek kök hücreler seçmelisiniz. Ve tabii ki kök hücrelerin hangi dokuya dönüşmesini istiyorsanız, farklı koşullar, moleküller gerekecektir. Dolayısıyla biraz daha maliyeti yüksek olabilir. Fakat kişiye özel, sağlıklı hücreler biyopsi ile alındığında daha hızlı ve verimli hücre tabakaları elde etme imkânı olacaktır.
Sonraki adımda neler olabilir? Örneğin onarılacak dokuya ilaç iletimi de mümkün olabilir mi?
Üzerinde çalıştığımız bir projede zaten bu tasarım var. Birden fazla doku hücresi içeren, çok tabakalı bir plakanın en üstüne nanoparçacıklar ekleyip, bu parçacıkların içine de ilaç koyacağız.
Umuyoruz ki, dünyada şimdilik tek üreticisi olan bu müthiş plakaları en kısa zamanda kendi ülkemizde üretebilir ve böylelikle birçok kişiye eşsiz bir tıbbi destek sağlayabiliriz. Özellikle omurilik hasarlarının tedavisinde çığır açacak nitelikteki bu teknoloji, ülkemizi bilim dünyasında çok daha güçlü bir konuma taşıyabilir. Prof. Dr. Seda Kızılel’e bir kez daha teşekkürlerimizle…